Thuốc kháng sinh và hệ thần kinh — Mặt nào của liệu pháp kháng sinh là có thật, Tiến sĩ Jekyll (Độc tính thần kinh) Hay Ông Hyde (Bảo vệ thần kinh)? Phần 1

Tóm tắt:

Thuốc kháng sinh với tư cách là thuốc kháng khuẩn đã cứu sống nhiều người nhưng cũng trở thành nạn nhân của sự thành công của họ. Việc lạm dụng rộng rãi chúng làm giảm hiệu quả chống nhiễm trùng và gây ra sự phát triển của vi khuẩn kháng thuốc.

Trong những năm gần đây, nghiên cứu về mối quan hệ giữa nhiễm trùng và trí nhớ ngày càng nhận được nhiều sự chú ý. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiễm trùng có ảnh hưởng nhất định đến trí nhớ nhưng không hẳn là tiêu cực.

Đầu tiên, nhiễm trùng có thể gây ra tổn thương nhận thức ở mức độ nhất định. Điều này là do nhiễm trùng khiến hệ thống miễn dịch của cơ thể kích hoạt và giải phóng một số cytokine gây tổn thương hệ thần kinh. Những cytokine này xâm nhập vào não và ảnh hưởng đến trí nhớ và chức năng nhận thức. Trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng, các triệu chứng như mất tập trung, mất ngủ và chóng mặt có thể xảy ra, nhưng những triệu chứng này thường biến mất trong thời gian hồi phục.

Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng trí nhớ của bệnh nhân được cải thiện sau khi bị nhiễm trùng. Điều này là do nhiễm trùng kích thích hệ thống miễn dịch tạo ra kháng thể chống lại mầm bệnh, kháng thể này cũng có thể chống lại các mầm bệnh khác. Đồng thời, trong quá trình lây nhiễm, cơ thể con người sẽ trải qua quá trình “huấn luyện” khiến hệ thống miễn dịch nhạy cảm hơn để chống lại mầm bệnh nhanh chóng và hiệu quả hơn. “Tác dụng huấn luyện” này cũng tồn tại trong não, cho phép các tế bào thần kinh kết nối và hình thành ký ức tốt hơn.

Ngoài ra, sự tự tin và lạc quan cũng có thể tác động tích cực đến trí nhớ. Khi chúng ta tràn đầy tự tin và lạc quan, não sẽ tiết ra một số chất có lợi giúp cải thiện chức năng não, cải thiện tính linh hoạt và trí nhớ của não. Vì vậy, trong quá trình lây nhiễm, việc duy trì sự lạc quan, tự tin và thái độ tích cực cũng có thể giúp cải thiện trí nhớ.

Nhìn chung, mối quan hệ giữa lây nhiễm và trí nhớ rất phức tạp và đa dạng, có thể có tác động tiêu cực ở mức độ nhất định nhưng cũng có thể mang lại một số tác động tích cực. Ở bất kỳ thời điểm nào, việc duy trì sức khỏe thể chất, tinh thần và duy trì thái độ lạc quan là những yếu tố quan trọng trong việc cải thiện trí nhớ và chức năng não bộ. Có thể thấy chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche là một loại thuốc cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche đến từ các thành phần hoạt chất khác nhau mà nó chứa, bao gồm axit tannic, polysacarit, glycoside flavonoid, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Hơn nữa, liệu pháp kháng sinh không hợp lý góp phần gây rối loạn sinh lý đường tiêu hóa, làm tăng nguy cơ phát triển nhiều bệnh, trong đó có bệnh thần kinh và tâm thần.

Một trong những lựa chọn tiềm năng để khôi phục cân bằng nội môi là sử dụng kháng sinh đường uống được hấp thu kém qua đường tiêu hóa (ví dụ rifaximin alfa). Do đó, liệu pháp kháng sinh có thể gây ra các phản ứng có hại về thần kinh hoặc tâm thần, thường bị coi là vấn đề bị bỏ qua và đánh giá thấp. Độc tính thần kinh do thuốc gây ra chủ yếu được quan sát thấy sau beta-lactam và quinolone.

Penicillin có thể gây ra nhiều rối loạn chức năng thần kinh, bao gồm bệnh não, thay đổi hành vi, giật cơ hoặc co giật. Cơ chế bệnh sinh của chúng là do sự rối loạn trong quá trình truyền gamma-aminobutyric acid-GABA (do sự tương đồng về mặt phân tử giữa cấu trúc của vòng -lactam và phân tử GABA) và sự suy giảm chức năng của các thụ thể benzodiazepine (BZD).

Tuy nhiên, mặt khác, thuốc kháng sinh cũng đã được nghiên cứu về đặc tính bảo vệ thần kinh trong điều trị các quá trình thoái hóa thần kinh và viêm thần kinh (ví dụ bệnh Alzheimer hoặc bệnh Parkinson).

Do đó, kháng sinh có thể trở thành yếu tố đầy hứa hẹn của liệu pháp đa mục tiêu cho những đối tượng này.

Từ khóa: kháng sinh; độc tính thần kinh; phản ứng có hại của thuốc; dẫn truyền thần kinh.

1. Giới thiệu. Thuốc kháng sinh và phản ứng có hại của thuốc do kháng sinh gây ra

Thuốc kháng sinh là một trong những nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi nhất và đã cách mạng hóa việc điều trị các bệnh truyền nhiễm, cho phép điều trị nguyên nhân các tình trạng này.

Việc phát hiện ra các chất kháng sinh và đưa chúng vào thực hành lâm sàng được coi là một trong những bước đột phá y học lớn nhất của thế kỷ 20 [1]. Nhân loại đã sử dụng các tác nhân kháng khuẩn có nguồn gốc tự nhiên kể từ buổi bình minh của lịch sử, dựa trên kiến ​​thức thực nghiệm và truyền thống hàng thế kỷ trong các hệ thống chữa bệnh khác nhau (ví dụ, y học cổ truyền Trung Quốc và các hệ thống khác).

Dấu vết của tetracycline, được tích hợp vào phần khoáng chất hydroxyapatite của xương, đã được tìm thấy trong di tích xương của người cổ đại (ví dụ, thời La Mã hoặc thậm chí ở di tích người Nubian ở Sudan có niên đại từ 350–550 CN) [2].

Sự khởi đầu của "kỷ nguyên kháng sinh" hiện đại và liệu pháp kháng sinh dùng để điều trị nhiễm trùng ở người thường gắn liền với tên tuổi của Paul Ehrlich, Gerhard Domagk và Alexander Fleming.

Những nhà nghiên cứu này trở nên nổi tiếng trong lịch sử y học với việc giới thiệu chất kháng khuẩn hiện đại đầu tiên dựa trên arsenic có tên Salvarsan, có hiệu quả trong điều trị bệnh giang mai (Ehrlich; 1909), phát hiện ra thuốc sulfa, sulfonamidochrysoidine (Protonsil), giải phóng nội sinh hoạt chất sulfanilamide (Domagk; 1935; người đoạt giải Nobel về Y học hoặc Sinh lý học năm 1939 vì phát triển tác dụng kháng khuẩn của Protonsil) và phát hiện ra penicillin (Fleming; 1929; người đoạt giải Nobel về Y học hoặc Sinh lý học năm 1945 vì phát hiện ra penicillin và nó tác dụng chữa bệnh trong các bệnh truyền nhiễm khác nhau) [2,3].

Những “cột mốc” của liệu pháp kháng sinh này sẽ không thể thực hiện được nếu không có công trình nghiên cứu trước đó của các nhà nghiên cứu khác, chẳng hạn như Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch và Louis Pasteur, những người đã đặt nền tảng cho vi sinh học hiện đại [3].

Sau đó, "thời kỳ hoàng kim của khám phá kháng sinh" bắt đầu, kéo dài khoảng 20 năm và đưa hầu hết các loại kháng sinh hiện đang được sử dụng vào thực hành lâm sàng.

Thời kỳ chạng vạng của thời kỳ này, bao gồm cả thời điểm hiện tại, là hậu quả và là một trong những vấn đề cơ bản của liệu pháp kháng sinh, tức là sự phát triển của các chủng vi khuẩn kháng các loại kháng sinh khác nhau, dẫn đến mất hiệu quả chống nhiễm trùng của nhiều loại kháng sinh. chế phẩm được sử dụng cho đến nay. Các bệnh truyền nhiễm không được kiểm soát một lần nữa đang trở thành một vấn đề nổi cộm trong y học hiện đại.

Các ước tính chỉ ra rằng tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng thuốc ngày càng cao hơn mỗi năm, khoảng 25,000 bệnh nhân được điều trị ở EU chết vì nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng thuốc và ở Hoa Kỳ là khoảng 63,{{ 7}} ca tử vong do nhiễm trùng bệnh viện [2]. Hiện nay, tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn không chỉ giới hạn ở bệnh nhân nội trú ban đầu mà đặc biệt đúng ở bệnh nhân ngoại trú.

Cuộc khủng hoảng kháng kháng sinh đang diễn ra được xác định bởi nhiều yếu tố khác nhau, trong đó quan trọng nhất bao gồm việc tiêu thụ kháng sinh quá mức và không hợp lý (vì ở nhiều quốc gia, việc sử dụng kháng sinh không được kiểm soát và có sẵn không cần kê đơn mà không có khuyến nghị y tế hợp lý), kê đơn không phù hợp và sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp (chủ yếu để thúc đẩy sự phát triển của vật nuôi và ngăn ngừa nhiễm trùng) [4]. Các cơ chế di truyền phức tạp, bao gồm plasmid, thể thực khuẩn, DNA trần hoặc transposon, là nền tảng cho sự phát triển tính kháng kháng sinh của vi khuẩn.

Đột biến tự phát cũng là một nguyên nhân quan trọng, cho phép vi khuẩn có được tính kháng kháng sinh mà không cần trao đổi vật liệu di truyền giữa các chủng khác nhau [5]. Vấn đề vi khuẩn kháng thuốc lan rộng đối với nhiều người, nếu không muốn nói là hầu hết, các loại kháng sinh vẫn được sử dụng trong liệu pháp điều trị hiện nay là mối đe dọa và bất lợi lớn.

Các giải pháp mới được mong đợi (bao gồm cả việc phát hiện ra các cấu trúc mới có hoạt tính kháng khuẩn) sẽ cho phép chúng ta đi trước vi khuẩn “một bước” trong cuộc chiến kiểm soát nhiễm trùng.

Tóm lại, bất chấp những lợi ích không thể chối cãi của thuốc kháng sinh, đã cứu sống hàng triệu người khỏi hậu quả của các bệnh truyền nhiễm, việc điều trị các bệnh này ngày càng trở nên khó khăn hơn. Ngoài ra, một vấn đề quan trọng của liệu pháp kháng sinh là sự xuất hiện của nhiều loại kháng sinh có thể sử dụng được. - Phản ứng có hại liên quan đến thuốc (ADR).

Phản ứng có hại của thuốc được coi là tác dụng dự kiến, không mong muốn, có hại hoặc khó chịu do việc sử dụng thuốc xảy ra trong quá trình sử dụng lâm sàng thông thường.

Theo định nghĩa được chấp nhận phổ biến của Edward và Aronson, "phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng có hại hoặc khó chịu đáng kể, xuất phát từ sự can thiệp liên quan đến việc sử dụng sản phẩm thuốc chuyên dụng, dự đoán mối nguy hiểm từ việc sử dụng thuốc trong tương lai và đảm bảo phòng ngừa hoặc điều trị cụ thể hoặc thay đổi." của chế độ dùng thuốc hoặc thu hồi sản phẩm".

ADR xuất hiện ở cả bệnh nhân ngoại trú và bệnh nhân nhập viện và biểu hiện trên nhiều loại thực thể lâm sàng, từ các triệu chứng nhẹ đến các rối loạn đe dọa tính mạng. Các ước tính chỉ ra rằng ADR xảy ra ở 5–10% trường hợp nhập viện và ở nhiều trường hợp như 0.1–0.3% ADR, có thể nghiêm trọng và gây tử vong [6–8].

Thuốc kháng sinh, cùng với thuốc chống tiểu cầu, thuốc chống đông máu, thuốc gây độc tế bào, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc lợi tiểu hoặc thuốc trị đái tháo đường, đặc biệt có liên quan đến việc gây ra ADR.

Có lẽ đặc điểm nổi bật nhất của các ADR liên quan đến kháng sinh là các triệu chứng do quá mẫn và phản ứng dị ứng, thường ở dạng phản ứng da (phát ban, nổi mề đay, ngứa), nhưng đây cũng có thể là những rối loạn nghiêm trọng như phù mạch hoặc sốc phản vệ.

Các ADR đặc trưng khác do kháng sinh gây ra là các triệu chứng phức tạp bắt nguồn từ đường tiêu hóa (ví dụ buồn nôn, nôn, đầy hơi, tiêu chảy/táo bón) được xác định bởi sự thay đổi bài tiết, hấp thu và vận động do rối loạn sinh học.

Ngoài ra còn có các ADR liên quan đến kháng sinh đặc hiệu theo nhóm (hoặc thậm chí đặc hiệu theo hợp chất) được báo cáo, ví dụ, khả năng phát triển viêm đại tràng màng giả do sự xâm nhập của Clostridium difficile sau khi sử dụng kháng sinh có hoạt tính kháng khuẩn rộng, nhiễm độc thận liên quan đến aminoglycoside, viêm gân liên quan đến fluoroquinolone. và đứt gân Achilles, ức chế tủy sau khi dùng linezolid, rối loạn nhịp tim do macrolide gây ra hoặc viêm phổi kẽ lan tỏa và xơ phổi có thể là hậu quả của việc sử dụng nitrofuranto [9,10].

Tuy nhiên, nhiều loại kháng sinh được coi là gây độc cho gan và thận, rối loạn máu ngoại vi (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), bất thường về điện giải. Trong số các ADR tiềm tàng khác gây ra trong quá trình điều trị bằng kháng sinh, độc tính thần kinh không phổ biến nhưng có thể xảy ra cũng cần được đề cập, chủ yếu liên quan đến việc sử dụng beta-lactam hoặc quinolone.

Rối loạn thần kinh sau kháng sinh được biểu hiện bằng mất thính giác hoặc rối loạn chức năng mê đạo (đặc trưng của erythromycin và azithromycin), và do nhiễm độc tai và rối loạn chức năng tiền đình (đặc trưng của foraminoglycoside) hoặc bởi các dạng nhiễm độc thần kinh khác, ảnh hưởng đến hệ thần kinh ngoại biên hoặc hệ thần kinh trung ương [11].

Nói chung, rối loạn thần kinh do thuốc (DIND) được biểu hiện bằng một loạt các rối loạn, ví dụ như bệnh mạch máu não, mê sảng, nhức đầu, rối loạn thần kinh và cơ, rối loạn vận động, các cơn co giật, rối loạn giấc ngủ và các bệnh khác [12,13]. Chúng được liệt kê trong Bảng 1 dưới đây. Trong số các loại thuốc tiềm ẩn gây ra bệnh DIND, kháng sinh cũng cần được đề cập đến.

Thông thường nhất, các aminoglycosid và macrolide nêu trên được đặc trưng bởi khả năng gây hại cho hệ thần kinh, nhưng điều này cũng áp dụng cho quinolone, sulfonamid, penicillin, carbapenem, tetracyclines, oxazolidinones, polymyxins' vàmetronidazole. Những điều này được liệt kê trong chương tiếp theo.

Tác dụng độc hại của kháng sinh đối với hệ thần kinh trung ương không được hiểu rõ bằng các tác dụng phụ khác của chúng và có thể bị nhầm lẫn với các triệu chứng của các bệnh thần kinh hoặc tâm thần khác nhau.

Cơ chế bệnh sinh của DIND rất phức tạp. Để phá hủy cấu trúc hệ thần kinh, thuốc hoặc chất chuyển hóa của nó phải vượt qua hàng rào máu não (BBB) ​​hoặc được hợp nhất vào tế bào thần kinh bằng cách hấp thu sợi trục ngoại vi và vận chuyển ngược sợi trục.

Cơ chế đầu tiên chủ yếu được sử dụng bởi các thuốc ưa mỡ và khả năng gây độc thần kinh tiềm ẩn của chúng trở nên trầm trọng hơn do tổn thương BBB hiện có. Các cơ chế trực tiếp mà thuốc có thể gây ra tác dụng gây độc thần kinh bao gồm suy giảm khả năng sản xuất năng lượng của tế bào thần kinh dẫn đến rối loạn chức năng của các kênh ion, rối loạn quá trình tổng hợp và giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh từ các đầu tận cùng của tế bào thần kinh hoặc tác động độc hại của cấu trúc tế bào của tế bào thần kinh do các chất chuyển hóa thuốc gây ra.

Sự tổng hợp ATP của tế bào thần kinh có thể bị ảnh hưởng không chỉ bởi tình trạng thiếu oxy, thiếu máu cục bộ hoặc hạ đường huyết mà còn bởi các thuốc phá vỡ quá trình trao đổi chất bằng cách cản trở sản xuất năng lượng hoặc tăng cường tiêu thụ năng lượng, góp phần tách dòng điện tử và quá trình phosphoryl oxy hóa, stress oxy hóa, hoặc ức chế sự phân hủy enzyme adenosine.

Những rối loạn này dẫn đến sự xâm nhập của ion nội bào (Ca2+, Na+) sau đó và giải phóng glutamate có tính kích thích, trong cơ chế "vòng luẩn quẩn" sẽ tăng cường các tổn thương và hoạt động hiện có của hiện tượng tế bào phụ thuộc Ca2+-.

Cuối cùng, sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh (serotonin, noradrenaline,dopamine, acetylcholine) bị xáo trộn và quá trình chết tế bào phụ thuộc vào canxi của các tế bào thần kinh xảy ra.

Các yếu tố kích hoạt tạo điều kiện thuận lợi cho DIND bao gồm các yếu tố liên quan đến thuốc (ví dụ lạm dụng nhiều loại thuốc, hình thành các chất chuyển hóa gây độc thần kinh trong quá trình chuyển hóa thuốc nội sinh) và các yếu tố liên quan đến cá nhân (tuổi, giới tính, phơi nhiễm thuốc khi mang thai, tình trạng chống oxy hóa, chế độ ăn uống) hoặc ảnh hưởng của điều kiện môi trường (mãn tính). căng thẳng, nhiệt độ, tiếp xúc với độc tố và ô nhiễm môi trường) [14,15].

2. Độc tính thần kinh liên quan đến kháng sinh-A Sơ lược chung và cơ chế bệnh sinh

Thuốc kháng sinh có thể là tác nhân gây rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương hoặc ngoại biên. Các ADR thần kinh của kháng sinh phổ biến hơn ở những bệnh nhân cao tuổi bị suy thận và/hoặc gan và những bệnh nhân có bất thường về thần kinh từ trước.

Cũng như các ADR khác, rối loạn thần kinh do kháng sinh có khả năng hồi phục miễn là chúng được nhận biết và điều chỉnh nhanh chóng. Nguy cơ mắc bệnh thần kinh ngoại biên sau kháng sinh xảy ra khi sử dụng kéo dài một số kháng sinh, ví dụ như metronidazole. Động kinh, co giật và ảo giác là những ADR thần kinh có thể xảy ra chủ yếu do penicillin, imipenem-cilastin, cephalosporin hoặc ciprofloxacin gây ra [11].

Tuy nhiên, độc tính trên hệ thần kinh trung ương cũng được chứng minh đối với sulfonamid, tetracycline, chloramphenicol, colistin, aminoglycoside, metronidazole, isoniazid, rifampin, ethionamide, cyclo-serine và dapsone. Độc tính thần kinh sọ, biểu hiện bằng cận thị, viêm dây thần kinh thị giác, điếc, chóng mặt và ù tai, có liên quan đến việc sử dụng erythromycin, sulfonamid, tetracycline, chloramphenicol, colistin, aminoglycoside, vancomycin, isoniazid và ethambutol.

Các triệu chứng dị cảm, yếu vận động hoặc suy giảm cảm giác, được coi là biểu hiện lâm sàng của bệnh thần kinh ngoại biên, có liên quan đến việc sử dụng penicillin, sulfonamid, chloramphenicol,colistin, metronidazole, isoniazid, ethionamide và dapsone.

Sự phong tỏa thần kinh cơ và làm suy yếu sức mạnh thần kinh cơ có liên quan đến việc sử dụng tetracycline, polymyxins, lincomycin, clindamycin và aminoglycoside.

Độc tính thần kinh liên quan đến kháng sinh phụ thuộc vào lịch dùng thuốc và tình trạng chức năng của gan và thận. Có báo cáo rằng tiêm tĩnh mạch penicillin G có thể dẫn đến tác dụng có hại đối với hệ thần kinh trung ương khi dùng hơn 50 triệu đơn vị mỗi ngày ở người lớn [16] Liều tối đa được khuyến nghị của imipenem-cilastin ở người lớn có chức năng thận bảo tồn không gây rối loạn thần kinh là 4 g mỗi ngày và ước tính chỉ ra rằng cơn động kinh xảy ra ở những bệnh nhân sử dụng kháng sinh này xảy ra ở 2% trường hợp [17].

Tương tự, việc sử dụng fluoroquinolone được phát hiện có liên quan đến co giật và đau đầu ở 1–2% người dùng. Các tác dụng bất thường khác được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng fluoroquinolones (ofloxacin, sparfloxacin) bao gồm rối loạn vận động vùng miệng và hội chứng giống Tourette [18].

Phong tỏa thần kinh cơ và khả năng tăng cường tác dụng của thuốc giãn cơ trong khi phẫu thuật là ADR thần kinh được biết đến phổ biến nhất của aminoglycoside, nhưng các triệu chứng cũng được chứng minh đối với tetracycline, polymyxin, lincomycin, clindamycin, mặc dù ở mức độ thấp hơn nhiều. Vì vậy, nên tránh dùng aminoglycoside ở những bệnh nhân bị rối loạn thần kinh cơ di truyền, ví dụ như bệnh nhược cơ [16].

Độc tính trên tai hoặc rối loạn chức năng tiền đình cũng là những ADR thần kinh nổi tiếng của aminoglycoside. Những rối loạn này thường phụ thuộc vào liều lượng và tần số và tương quan với các yếu tố nguy cơ khác gây tổn thương dây thần kinh sọ VIII, chẳng hạn như tuổi cao, sốt, thiếu máu, mức creatinine cơ bản và sử dụng đồng thời. của các tác nhân gây độc tai khác (ví dụ: furosemide, salicylate) [19–21].

Sử dụng macrolide-erythromycin và azithromycin có thể gây mất thính giác hai bên hoặc rối loạn chức năng mê cung và chóng mặt, và những bệnh nhân suy gan đặc biệt có nguy cơ mắc các rối loạn này.

Trong hầu hết các trường hợp, những biến chứng này được mô tả là phụ thuộc vào liều và thường hồi phục trong vòng 2 tuần sau khi ngừng điều trị, mặc dù cũng có báo cáo về tình trạng mất thính lực không hồi phục [22–25].

For more information:1950477648nn@gmail.com