Liên kết gen cytokine với tự báo cáo xếp hạng về tình trạng mệt mỏi buổi sáng và buổi tối ở bệnh nhân ung thư và người chăm sóc gia đình của họⅠ

cytokine; di truyền học; buổi sángsự mệt mỏi; tốisự mệt mỏi; ung thư vú; yếu tố hoại tử khối u-alpha;interleukin 4;bột chiết xuất cistanche

Để biết thêm thông tin:wallence.suen@wecistanche.com

Mệt mỏilà một triệu chứng thường xuyên và vô hiệuxảy ra ở khoảng 80 phần trăm bệnh nhân được xạ trịvà trong 24–30 phần trăm củangười chăm sóc gia đình của bệnh nhân ung thư (Swore Fletcher, Dodd, Schumacher, &Miaskowski, 2008). Mặc dù các tác giả đã báo cáo về tỷ lệ phổ biến cao và tiêu cựctác động của triệu chứng này trong hơn 30 năm, người ta biết rất ít về cơ chế gây rasự mệt mỏi.Trong khi căn nguyên của sự mệt mỏi chắc chắn là do nhiều yếu tố, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứngcho thấy rằng các con đường viêm là quan trọng trong sự phát triển của triệu chứng này(Barsevick, Frost, Zwinderman, Hall, & Halyard, 2010; Jager, Sleijfer, & van der Rijt, 2008;Reyes-Gibby và cộng sự, 2008; Schubert, Hong, Natarajan, Mills & Dimsdale, 2007).

Trong thực tế,một số nghiên cứu đã đánh giá mối liên quan giữa mức cytokine trong huyết thanh và sự mệt mỏisự xuất hiện hoặc mức độ nghiêm trọng. Các phát hiện của một đánh giá định lượng (Schubert và cộng sự, 2007)cho thấy mối tương quan tích cực giữa mệt mỏi và mức độ viêm tuần hoàncác điểm đánh dấu. Tuy nhiên, trong số 19 dấu hiệu viêm lưu hành được đánh giá, chỉ có interleukin(IL) thụ thể -6, IL 1- alpha (IL -1 r ), và neopterin vẫn có ý nghĩa trong các phân tích cuối cùng.Những phát hiện không thể kết luận này có thể là do những thách thức vốn có trong việc đo lườngtuần hoàn cytokine và sự thay đổi trong chu kỳ sinh học ở mức cytokine (Gilbertson-White,Aouizerat, & Miaskowski, 2011).

Ngoài các nghiên cứu về các cytokine trong huyết thanh, một số nghiên cứu đã ghi nhận các mối liên quangiữa các biến thể trong gen cytokine và sự mệt mỏi (Aouizerat và cộng sự, 2009; Bower, Ganz,Irwin, Arevalo, & Cole, 2011; Collado-Hidalgo, Bower, Ganz, Irwin, & Cole, 2008; Hong etal., 1995; Miaskowski và cộng sự, 2010; Reinertsen và cộng sự, 2011). Trong một nghiên cứu với 33 người mệt mỏi và 14 ngườinhững người sống sót sau ung thư vú không mệt mỏi, Collado-Hidalgo et al. (2008) nhận thấy rằng, trong khiIL6làkhông liên quan đến mệt mỏi,IL1Bđã cho thấy một liên kết. Trong một nghiên cứu được thực hiện bởinhóm nghiên cứu (Miaskowski và cộng sự, 2010), bệnh nhân ung thư (n= 288) và những người chăm sóc gia đình(n= 103) đồng hợp tử về alen chung trongIL6rs4719714 báo cáo mức cao hơnmệt mỏi vào buổi sáng và buổi tối và rối loạn giấc ngủ.

Ngoài ra, trong cùngmẫu, các cá thể đồng hợp tử về alen chung trong yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNFA)rs1800629 báo cáo mức độ mệt mỏi vào buổi sáng và rối loạn giấc ngủ cao hơn(Aouizerat và cộng sự, 2009). Sự đa hình nucleotide đơn giống nhau (SNP) ởTNFAlàliên quan đến các triệu chứng kiệt sức và mức protein phản ứng C cao hơn ở bệnh nhânhội chứng mệt mỏi mãn tính (Jeanmonod, von Kanel, Maly, & Fischer, 2004). Trong một nghiên cứu khác,trong đó các nhà nghiên cứu so sánh mệt mỏi (n= 11) và không mệt mỏi (n= 10) ung thư vúnhững người sống sót, yếu tố hạt nhân kappa beta(NFKB)bảng điểm được chứng minh là đã tăng lên trong sốnhững người sống sót mệt mỏi (Bower và cộng sự, 2011). Tuy nhiên, trong một nghiên cứu lớn về những người sống sót sau ung thư vú,chỉ một trong bảy SNP trong năm gen cytokine (tức là protein phản ứng C[CRP]rs3091244)có liên quan đến mệt mỏi (Reinertsen và cộng sự, 2011).

Trong bài báo này, chúng tôi mở rộng những phát hiện này và đánh giá sự khác biệt trong một số công cụ ủng hộ vàgen cytokine chống viêm trong số những người tham gia được phân loại là cómức độ mệt mỏi vào buổi sáng và buổi tối thấp và cao.

MUA CISTANCHE ĐỂ LƯU TRỮ CFS

Phương pháp

Chi tiết của nghiên cứu này được công bố ở những nơi khác (Aouizerat và cộng sự, 2009; Carney và cộng sự, 2011;Dhruva và cộng sự, 2012; Dunn và cộng sự, 2012; Miaskowski và cộng sự, 2010; Miaskowski và cộng sự, 2011). Trongtóm tắt, bệnh nhân và người chăm sóc gia đình của họ (FCs) đã được tuyển dụng từ hai liệu pháp xạ trịcác khoa nằm trong một trung tâm ung thư toàn diện và một khoa ung thư dựa vào cộng đồngchương trình tại thời điểm thăm khám mô phỏng của bệnh nhân.Bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nếu họ Lớn hơn hoặc bằng 18 tuổi; đã được lên lịch để nhậnxạ trị chính hoặc xạ trị bổ trợ cho một trong bốn chẩn đoán ung thư (ví dụ: vú, tuyến tiền liệt,phổi, hoặc não); có thể đọc, viết và hiểu tiếng Anh; đã thông báo bằng văn bảnbằng lòng; và có điểm Trạng thái Hiệu suất Karnofsky (KPS) Cao hơn hoặc bằng 60. Bệnh nhân đượcbị loại trừ nếu họ mắc bệnh di căn, nhiều hơn một chẩn đoán ung thư hoặc một chẩn đoánrối loạn giấc ngủ. FC đủ điều kiện tham gia nếu họ Lớn hơn hoặc bằng 18 tuổi; đã có thểđọc, viết và hiểu tiếng Anh; đã đồng ý bằng văn bản; có điểm KPS Lớn hơn hoặc bằng60; đã sống với bệnh nhân, và không mắc chứng rối loạn giấc ngủ được chẩn đoán.

Dụng cụ

Chúng tôi đã sử dụng bảng câu hỏi nhân khẩu học để có được thông tin về tuổi, giới tính, tình trạng hôn nhân,giáo dục, dân tộc, tình trạng việc làm và sự hiện diện của một số bệnh đi kèmcác điều kiện. Chúng tôi cũng đã xem xét hồ sơ y tế để biết thông tin về bệnh tật và điều trị.Thang đo mệt mỏi Lee (LFS), mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu này, bao gồm 13 mụcđược thiết kế để đánh giá sự mệt mỏi về thể chất (KA Lee, Hicks, & Nino-Murcia, 1991). Một sự mệt mỏi hoàn toànđiểm được tính là giá trị trung bình của 13 mục, với điểm cao hơn cho thấy sự mệt mỏi nhiều hơnmức độ nghiêm trọng. Những người tham gia được yêu cầu xếp hạng từng mục dựa trên cảm giác của họ "ngay bây giờ" trong30 phút thức dậy (mệt mỏi vào buổi sáng) và trước khi đi ngủ (mệt mỏi vào buổi tối). LFScó hiệu lực và độ tin cậy được thiết lập tốt. Trong nghiên cứu này, Cronbach's alphas chomệt mỏi buổi tối và buổi sáng khi đăng ký là {0}}. 96 và 0. 95 cho bệnh nhân và 0. 95 và 0,96cho các FC, tương ứng.

Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Ủy ban Nghiên cứu Con người tại Đại họcCalifornia, San Francisco, và Ban Đánh giá Thể chế tại địa điểm thứ hai. Chúng tôi mờibệnh nhân tham gia nghiên cứu khoảng 1 tuần trước khi bắt đầu xạ trịtrị liệu (tức là thăm khám mô phỏng khi thực hiện các phép đo xạ trị). NếuFC đã có mặt, một y tá nghiên cứu giải thích quy trình nghiên cứu cho cả bệnh nhân và FC,xác định tính đủ điều kiện, và nhận được sự đồng ý bằng văn bản được thông báo. FC không có mặtđã được liên lạc qua điện thoại để xác định sự quan tâm của họ trong việc tham gia. Các FC này đã hoàn thànhcác thủ tục nhập học tại nhà. Những người tham gia đã hoàn thành LFS khi ghi danh, 4 tuầnsau khi bắt đầu xạ trị, khi hoàn thành xạ trị, và 4, 8, 12,và 16 tuần sau khi hoàn thành xạ trị (tức là bảy lần đánh giá trên 6tháng).

Như đã báo cáo trước đây (Dhruva và cộng sự, 2013), ba lớp tiềm ẩn riêng biệt đã được xác định chosáng và tối mệt mỏi. Đối với các phân tích gen ứng viên được báo cáo trong bài báo này,các lớp học mệt mỏi trong ba buổi sáng được chia thành hai nhóm (tức là, Rất thấp [32,5 phần trăm]so với Thấp và Cao [67,5 phần trăm]) cũng như ba lớp mệt mỏi vào buổi tối (tức là, Thấp [11,1 phần trăm]so với Trung bình và Cao [88,9 phần trăm]). Cơ sở lý luận cho việc phân loại này là rất thấpmức độ mệt mỏi buổi sáng và mức độ mệt mỏi buổi tối thấp có thể được mong đợi trong nói chungdân số. Cách tiếp cận kiểu hình cực đoan này là một chiến lược hiệu quả để xác định tiềm năngcác gen ứng cử viên liên quan đến các triệu chứng hoặc tình trạng lâm sàng (Li, Lewinger, Gauderman,Murcray, & Conti, 2011).

Điều chỉnh không được thực hiện cho dữ liệu bị thiếu. Do đó, nhóm thuần tập cho mỗi phân tích làphụ thuộc vào tập dữ liệu có sẵn lớn nhất giữa các nhóm. Mộtp-giá trị của <0,05 cũ làđược coi là có ý nghĩa thống kê.

Lựa chọn gen—Các cytokine chống viêm thúc đẩy quá trình viêm toàn thân vàbao gồm interferon-gamma (IFN ), IFN thụ thể 1 (IFN R1), IL -1 R1, IL -2, IL -8, IL -17 A,NFKB1, NFKB2 và TNF- . Các cytokine chống viêm ngăn chặn hoạt động của pro-các cytokine gây viêm và bao gồm IL -1 R2, IL -4, IL -10 và IL -13. Lưu ý, IFN 1, IL -1 , và IL -6 có các đặc điểm chống viêm (Seruga, Zhang, Bernstein, &Tannock, 2008).

Lấy máu và xác định kiểu gen—Axit deoxyribonucleic gen (DNA) làđược chiết xuất từ ​​những chiếc áo khoác đệm đã được lưu trữ bằng Hệ thống phân lập DNA PUREGene(Invitrogen, Carlsbad, CA). Trong số 287 người tham gia được tuyển dụng, DNA đã được phục hồi từ 253người tham gia (ví dụ: 168 bệnh nhân và 85 FC). Các mẫu được định kiểu gen bằng GoldenGatenền tảng định dạng gen (Illumina, San Diego, CA) và được xử lý bằng GenomeStudio(Illumina, San Diego, CA).

Lựa chọn đa hình nucleotide đơn (SNP )—Chúng tôi đã chọn một sự kết hợp củagắn thẻ SNP và SNP theo đề xuất của tài liệu để phân tích. Gắn thẻ SNP làbắt buộc phải phổ biến (nghĩa là được xác định là có tần số alen hiếm Lớn hơn hoặc bằng 0. 05) ở nơi công cộngcơ sở dữ liệu. Để đảm bảo các phân tích liên kết di truyền mạnh mẽ, chúng tôi đã thực hiện chất lượngkiểm soát lọc SNP. SNP với tỷ lệ cuộc gọi <95% hoặc="">p-giá trị của< .001="" were="">Như thể hiện trong Bảng bổ sung 1possible>, tổng cộng 92 SNP trong số 15 gen ứng viên đã vượt qua tất cả các bộ lọc kiểm soát chất lượngvà được đưa vào các phân tích liên kết di truyền (IFNG1:5 SNP;IFNGR1:1 SNP;IL1B:12 SNP;IL1R1:5 SNP;IL1R2:3 SNP;IL2:5 SNP;IL4:8 SNP;IL6:9 SNP;IL8:3 SNP;IL10:8 SNP;IL13:4 SNP;IL17A:5 SNP;NFKB1:11 SNP;NFKB2: 4SNPs;TNFA:9 SNP). Các vai trò chức năng tiềm năng của SNP được liên kết vớicác triệu chứng đã được kiểm tra bằng cách sử dụng PUPASuite 2. 0 (Conde và cộng sự, 2006).

Phân tích thống kê-Tần số alen và kiểu gen được xác định bởi genđếm. Cân bằng Hardy-Weinberg được đánh giá bằng Chi-square hoặc chính xác của Fishercác bài kiểm tra. Các thước đo của sự mất cân bằng liên kết (LD; tức là, D 'vàr2) được tính toán từkiểu gen của những người tham gia với Haploview

4.2. Định nghĩa khối haplotype dựa trên LDtrên khoảng tin cậy D '(Gabriel và cộng sự, 2002)