Bản chất của các phản ứng miễn dịch thu được, tính đặc hiệu của epitope và khả năng bảo vệ khỏi SARS-CoV-2

Trừu tượng:

Phản ứng chính trên toàn cầu đối với đại dịch SARS-CoV-2 là đưa vào phòng khám càng nhanh càng tốt một số loại vắc-xin được dự đoán là sẽ tăng cường khả năng miễn dịch đối với nhiễm vi-rút này. Mặc dù tốc độ phát triển và thử nghiệm nhanh chóng của các loại vắc-xin này (ít nhất là về hiệu quả và độ an toàn trong thời gian ngắn) là đáng khen ngợi, nhưng cần thừa nhận rằng điều này đã xảy ra mặc dù thiếu nghiên cứu và hiểu biết về các yếu tố miễn dịch quan trọng đối với tự nhiên. bảo vệ vật chủ chống lại vi-rút, làm cho nỗ lực này trở thành một nỗ lực hơi độc đáo trong lịch sử y học.

Ngược lại, như đã chỉ ra trong phần đánh giá dưới đây, đã có những quan sát quan trọng trước đây cho thấy rằng nhiễm trùng đường hô hấp ở bề mặt niêm mạc dễ bị thanh thải miễn dịch bởi các cơ chế không điển hình của nhiễm trùng do mầm bệnh toàn thân (do máu) gây ra.

Theo đó, điều quan trọng là phải hiểu được vai trò của cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thu được trong phản ứng với nhiễm vi-rút, cũng như các cơ chế đề kháng miễn dịch thu được tối ưu để thanh thải vi-rút (qua trung gian tế bào B hoặc kháng thể, so với qua trung gian tế bào T) . Thông tin này cần thiết cho cả việc hướng dẫn phát triển vắc-xin và theo dõi sự thành công của vắc-xin. Chúng ta đã biết rằng nhiều mầm bệnh tham gia vào mối quan hệ gần như cộng sinh với vật chủ, với mỗi mầm bệnh trải qua một sự thay đổi tuần tự để đáp ứng với những thay đổi mà mầm bệnh kia tạo ra đối với sự hiện diện của nó.

Sự phát triển tiếp theo của các biến thể vi rút đã gây ra mối lo ngại rộng rãi như vậy trong 3–6 tháng qua khi khả năng miễn dịch của vật chủ phát triển là một phản ứng hoàn toàn có thể dự đoán được. Điều vẫn chưa được biết là liệu sẽ có những tác dụng phụ không mong muốn khác khi triển khai các loại vắc-xin mới ở người chưa được mô tả đặc điểm hay không và nếu có thì có thể tránh được những tác dụng phụ này như thế nào và liệu có thể tránh được hay không. Chúng tôi kết luận bằng cách nhận xét rằng việc bỏ qua một phần đáng kể các nghiên cứu về miễn dịch học đã được chứng thực tốt để ủng hộ tính thiết thực là một cách tồi tệ để tiến hành.

Sự phát triển của miễn dịch sơ cấp có quan hệ mật thiết với miễn dịch. Trong năm đầu tiên của cuộc đời, hệ thống miễn dịch của con người đang trong giai đoạn phát triển, cụ thể là giai đoạn phôi thai, trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Trong các giai đoạn này, hệ thống miễn dịch thực hiện các biện pháp phòng vệ miễn dịch chủ yếu thông qua các kháng thể di truyền và từ mẹ truyền sang. Khi các cá nhân lớn lên, hệ thống miễn dịch của họ trưởng thành và có thể tạo ra các phản ứng miễn dịch cụ thể để hình thành hệ thống phòng thủ miễn dịch chống lại mầm bệnh cụ thể. Đồng thời, việc tiếp xúc nhiều lần với mầm bệnh và các yếu tố môi trường cũng có thể tăng cường chức năng của hệ thống miễn dịch. Do đó, sự phát triển của khả năng miễn dịch phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, môi trường, tuổi tác, dinh dưỡng, v.v.

Do đó, trong cuộc sống hàng ngày, chúng ta cũng phải chú ý nâng cao khả năng miễn dịch, ăn uống lành mạnh và tập thể dục. Trong nghiên cứu, chúng tôi thấy rằng Cistanche có thể tăng cường khả năng miễn dịch. Cistanche rất giàu các chất chống oxy hóa khác nhau, chẳng hạn như vitamin C, carotenoid, v.v. Những thành phần này có thể loại bỏ các gốc tự do, giảm stress oxy hóa và cải thiện sức đề kháng của hệ thống miễn dịch.

Nhấp vào bổ sung cistanche Deserticola

từ khóa:

SARS-CoV-2; sức đề kháng của vật chủ; miễn dịch bẩm sinh; miễn dịch thu được; miễn dịch niêm mạc; tiêm chủng.

1. Giới thiệu

Trong 18 tháng qua, thế giới đã bị tàn phá bởi đại dịch

gây ra bởi nhiễm trùng coronavirus bắt nguồn từ cuối năm 2019 tại Vũ Hán, Trung Quốc. Đến giữa-2020, rõ ràng là đã có sự đồng thuận toàn cầu rằng con đường tiến lên từ tình trạng kinh tế xã hội và y tế đã xảy ra là thông qua phát triển và triển khai nhanh chóng chương trình tiêm chủng toàn cầu.

Tuy nhiên, không giống như các tiền lệ trước đây, điều này xảy ra trong trường hợp tương đối không có kiến ​​thức chi tiết và điều tra về bản chất của sức đề kháng tự nhiên của vật chủ đối với mầm bệnh liên quan và bằng cách "theo dõi tốc độ" các thiết kế vắc-xin mới để sử dụng lâm sàng, một lần nữa trong trường hợp không có biết chi tiết về những tác động ngắn hạn và dài hạn có thể có của việc sử dụng vắc-xin này. Trong một bài đánh giá gần đây, tình trạng hiểu biết hiện tại (khi đó) về miễn dịch đối với SARS-CoV-2 và điều này có thể ảnh hưởng như thế nào đến các phương pháp tiếp cận tiêm chủng bảo vệ trong tương lai, đã được thảo luận [1]. Mối quan tâm đã được nêu ra trong bài đánh giá đó là có quá ít nỗ lực tập trung vào việc tìm hiểu bản chất của phản ứng miễn dịch có thể mang lại sự bảo vệ miễn dịch tối ưu. Phần tiếp theo là phân tích về những tiến bộ đã đạt được để cải thiện sự hiểu biết đó, cũng như cách thức và liệu điều này có ảnh hưởng và có thể ảnh hưởng hơn nữa đến phản ứng toàn cầu đối với đại dịch SARS-CoV-2 hay không.

Khả năng miễn dịch của động vật có vú có cả cánh tay bẩm sinh và cánh tay thích nghi. Sự bảo vệ được trung gian bởi khả năng miễn dịch bẩm sinh, cơ chế miễn dịch duy nhất cho 95 phần trăm các loài trên trái đất, phát triển nhanh chóng (1–2 ngày), với một số bằng chứng cũng ngụ ý một trí nhớ miễn dịch, "đào tạo", giúp tăng cường khả năng bảo vệ khỏi sự tái nhiễm (với cùng mầm bệnh) và thậm chí tăng cường khả năng miễn dịch đối với mầm bệnh mới [2]. Ý tưởng mới lạ này cho thấy một sự tương đồng gần gũi hơn nhiều với khả năng miễn dịch thích nghi, từ lâu đã được cho là hệ thống miễn dịch duy nhất thể hiện trí nhớ.

Hình 1 cho thấy mối liên hệ nhân quả giữa hoạt động gây đột biến của deaminase, nhiễm trùng SARs-Cov-2, vai trò của các con đường gen được kích thích bằng interferon (ISG), phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi của vật chủ, và khả năng tích lũy tổn thương tế bào phụ sau đó . Khả năng miễn dịch bẩm sinh liên quan đến các deaminase được thiết kế để ức chế mầm bệnh thông qua nhiều con đường, chủ yếu là không di truyền. Nhắm mục tiêu di truyền của bộ gen RNA SARs-Cov-2 bằng deaminase, cụ thể là khả năng gây đột biến do miễn dịch bẩm sinh của bộ gen mầm bệnh làm tê liệt hiệu quả sao chép của nó. Các deaminase là các protein chính do ISG tạo ra tấn công DNA hoặc RNA của virus xâm nhập bằng cách gây đột biến rộng rãi bộ gen của chúng với các đột biến C-to-U (T) và A-to-I(G) [3,4]. Đặc biệt, các deaminase APOBEC3B và APOBEC3G đã được nghiên cứu trong hai thập kỷ và hiện nay chúng được gọi một cách thông tục là 'kẻ tiêu diệt vi rút' do cơ chế hoạt động đặc trưng của chúng tác động đến hiệu lực và chức năng của vi rút [4]. Đây là tuyến phòng thủ miễn dịch bẩm sinh đầu tiên có tác dụng ngăn chặn hoặc loại bỏ vi rút-2 SARS-CoV. Trong các cuộc tấn công do ISG gây ra đối với mầm bệnh ngoại lai bằng deaminase, một số đột biến de novo vẫn chưa được sửa chữa cũng có thể tích tụ trong DNA của các gen không phải Ig được phiên mã và có thể dẫn đến tổn thương tế bào hơn nữa trong mô bị nhiễm bệnh [5].

(Các) cơ chế liên quan đến việc rèn luyện khả năng miễn dịch bẩm sinh có khả năng liên quan đến những thay đổi biểu sinh (thay đổi quá trình methyl hóa DNA; hoạt động của histone deacetylase) dẫn đến việc kích hoạt nhanh hơn các gen liên quan đến phản ứng với mầm bệnh [6]. Những thay đổi hóa học biểu sinh trên các phần của gen tạo nên một phần hoặc tất cả các vùng di truyền có khả năng trở thành mục tiêu cho quá trình khử amin trong quá trình phiên mã. Ngược lại, điều hợp lý là những vùng được bảo vệ về mặt hóa học khỏi quá trình khử amin sẽ được bảo tồn ở những nơi cần duy trì độ trung thực của DNA để sinh tồn và hoạt động bình thường của một sinh vật.

Trong một nghiên cứu mang tính bước ngoặt của Guo et al. [7], người ta đã phát hiện ra rằng gen TET1 và adenosine deaminase APOBEC1 gây ung thư tham gia tích cực vào những thay đổi methyl hóa DNA do hoạt động của tế bào thần kinh đặc hiệu theo vùng [7,8]. Khái niệm đào tạo các phản ứng miễn dịch bẩm sinh này có thể phần nào giúp giải thích tại sao tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh và thậm chí cả tỷ lệ tử vong ở người lớn ở nhóm thuần tập được tiêm vắc-xin Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ít hơn (BCG được trộn với tá dược là chất cảm ứng tuyệt vời của phản ứng miễn dịch bẩm sinh) so với nhóm đoàn hệ không được tiêm phòng từ cùng một quần thể [9]. Huấn luyện khả năng miễn dịch bẩm sinh qua trung gian BCG trong quá trình phát triển vắc-xin là nguyên tắc cơ bản đằng sau thử nghiệm ACTIVATE ở những người tình nguyện cao tuổi để đánh giá vai trò của vắc-xin BCG trong việc giảm tính nhạy cảm với bệnh do vi khuẩn [10,11] và gần đây là SARS-CoV{{14 }} nhiễm [12].

Khiếm khuyết về khả năng miễn dịch bẩm sinh, cũng như khả năng miễn dịch thu được, đặc biệt rõ ràng ở người cao tuổi [13–18]. Khả năng miễn dịch bẩm sinh hoạt động nhanh chóng để kiểm soát sự nhân lên của vi rút ở những đối tượng khỏe mạnh bị nhiễm bệnh [19], thông qua khả năng miễn dịch chống vi rút gây ra bởi interferon loại I và loại III [20]. Những bệnh nhân cao tuổi thiếu phản ứng bẩm sinh nhanh chóng này có nguy cơ rất cao dẫn đến các kết quả nghiêm trọng sau khi nhiễm SARS-CoV-2, bao gồm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong [21]. Các gen cảm ứng interferon loại 1 và III bao gồm biểu hiện do APOBEC và ADAR gây ra, như được mô tả trong Hình 1 và các nơi khác, lần lượt có thể đóng vai trò trong việc "chuyển đổi haplotype" của các gen biểu hiện-2-của SARS-CoV, dẫn đến chuyển sang sự đa dạng hóa kiểu di truyền của vi-rút được thấy ở một số đối tượng, nhưng đáng chú ý là không phải ở những người bị suy giảm khả năng miễn dịch bẩm sinh (xem bên dưới và [22]).

Miễn dịch thích ứng (thu được) qua trung gian tế bào lympho T và B, mặc dù chắc chắn chịu trách nhiệm chính đối với trí nhớ miễn dịch, nhưng phải mất khoảng 10–14 ngày sau khi tiếp xúc với mầm bệnh để trở nên hoạt động, nhưng nói chung, cho thấy sự đa dạng hơn nhiều đối với khả năng nhận biết mầm bệnh so với khả năng miễn dịch bẩm sinh. Với kinh nghiệm hiểu biết về cách thức các cơ chế miễn dịch thu được có thể được sử dụng để tăng cường khả năng kháng mầm bệnh bằng cách tiêm chủng có chủ ý và kết quả là vô số thành công rõ ràng trong việc kiểm soát dịch bệnh toàn cầu đã được báo cáo, không có gì ngạc nhiên khi nỗ lực trong 12–18 tháng qua đã đã được hướng dẫn để biến điều này thành chiến lược chính được sử dụng để chống lại đại dịch hiện nay. Phần thảo luận dưới đây xem xét những gì chúng ta đã học được về tầm quan trọng của kháng thể (qua trung gian tế bào B) và miễn dịch tác nhân T trong việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng tự nhiên hoặc tiêm vắc-xin và cách thức mầm bệnh phản ứng với sự gia tăng tự nhiên hoặc do vắc-xin gây ra sức đề kháng của vật chủ. Ngoài ra, một bản tóm tắt ngắn gọn về một số tác dụng phụ không mong muốn đã được ghi nhận với các loại vắc-xin hiện đang "đang hoạt động" và điều này có thể ảnh hưởng như thế nào đến hướng nghiên cứu vắc-xin trong tương lai sẽ được đề cập.

1.1. Tính không đồng nhất trong các phản ứng với kháng thể-2 SARS-CoV và khả năng bảo vệ của-2 với SARS-CoV

Sự xâm nhập của vi rút vào tế bào của những người bị nhiễm bệnh đã sớm được chứng minh là phụ thuộc vào miền liên kết với thụ thể (RBD) của protein tăng đột biến (S) của SARS-CoV-2 [23]. Theo đó, phần lớn nghiên cứu về những người bị nhiễm bệnh tự nhiên và thậm chí cả những người được tiêm vắc-xin đã tập trung chú ý vào các epitope (cấu hình kháng nguyên duy nhất khác nhau) của RBD được các kháng thể nhận ra [24] (và xem bên dưới, các tế bào T [25]).

Mặc dù các chất chuẩn độ trung hòa virus thấp sau quá trình lây nhiễm tự nhiên và khỏi bệnh, nhưng một điểm chung đã được nhận thấy ở những người đã hồi phục là phản ứng của Ig với các miền RBD khác nhau trong protein S [23]. Điều quan trọng cần lưu ý là một phân tích độc lập về các đối tượng COVID bị nhiễm tự nhiên chỉ báo cáo mối tương quan rất yếu giữa hiệu giá kháng thể và hoạt động trung hòa trong huyết thanh bằng cách sử dụng các xét nghiệm phòng thí nghiệm lâm sàng thương mại [26]. Điều này có lẽ không có gì đáng ngạc nhiên khi có một nghiên cứu độc lập xem xét các tập hợp con tế bào B khác nhau làm phát sinh các phản ứng Ig đặc hiệu với kháng nguyên sau khi nhiễm SARS-CoV-2 [27]. Nhóm này đã báo cáo rằng các tế bào B có thể được phân tách thành các tập hợp con chức năng riêng biệt dành riêng cho protein tăng đột biến (S), protein nucleocapsid (NP) và protein khung đọc mở (ORF) (danh pháp phù hợp, 7a và 8), nhưng chỉ B dành riêng cho S các tế bào được làm giàu trong các cụm tế bào B bộ nhớ, với các kháng thể đơn dòng (mAbs) từ các tế bào này có khả năng trung hòa.

Ngược lại, các tế bào B dành riêng cho ORF8 và NP được làm giàu trong các cụm giống như ngây thơ và bẩm sinh, và mAbs chống lại các mục tiêu này là không trung hòa. Một lần nữa, nghiên cứu liên kết Ig huyết thanh trên các nền tảng của kháng nguyên và kháng thể vi rút với 15 đối chứng -2 SARS-CoV dương tính và 30 âm tính, sau đó là đánh giá trung hòa vi rút S-IgG3 đã được báo cáo là mang lại độ chính xác cao nhất để dự đoán những người có vi rút dương tính về mặt huyết thanh hoạt tính trung hòa [28].

Sự phức tạp của việc phân tích phản ứng Ig đối với RBD để đánh giá hiệu quả bảo vệ được nhấn mạnh bằng một phân tích gần đây hơn về liên kết văn bia. Ba mươi tám abs trung hòa liên kết với RBD với các cấu trúc đã biết, chủ yếu được phân lập từ các bệnh nhân bị nhiễm vi-rút, được nhóm thành năm cụm chung, do đó, có thể ghi lại các khuôn mặt không trung hòa riêng biệt trên RBD. Tối đa 4 trong số các abs trung hòa này có thể liên kết đồng thời với RBD, có ý nghĩa quan trọng đối với việc thiết kế vắc-xin [29,30]. Những phân tích lâm sàng nêu bật tầm quan trọng của phản ứng với RBD trong protein S trong việc bảo vệ lại được hỗ trợ bởi dữ liệu độc lập từ các nghiên cứu mô hình động vật. Chuyển thụ động các kháng thể trung hòa mạnh (nAbs) sang hai epitope trên miền liên kết với thụ thể RBD của protein S được bảo vệ chống lại bệnh tật, được theo dõi bằng cách duy trì trọng lượng cơ thể và hiệu giá vi rút phổi thấp sau khi dùng SARS-CoV liều cao-2 thách thức ở chuột hamster Syria [31].

Ngoài ra, những con chuột được chủng ngừa bằng vi-rút vắc-xin tái tổ hợp biểu hiện một loại protein-2-S SARS-CoV đã được sửa đổi (được nhận diện trên các tế bào bị nhiễm vi-rút bởi Ig kháng RBD và thụ thể ACE2 hòa tan của người) đã tạo ra Ig trung hòa để bảo vệ thụ động chuyển gen ACE2 của con người chuột bị nhiễm SARS-CoV-2 gây chết người [32]. Chuột biến đổi gen được chủng ngừa bằng vec tơ vắcxin trước khi nhiễm SARS-CoV-2 không có bệnh tật và sụt cân khi nhiễm SARS-CoV-2 trong mũi trong 3 tuần hoặc 7 tuần sau đó. Ngoài ra, không phát hiện thấy SARS-CoV{15}} truyền nhiễm hoặc mRNA của vi-rút phụ trong bộ gen trong phổi. Hơn nữa, một sự giảm đáng kể cảm ứng của các mRNA của cytokine và chemokine đã được báo cáo, với lượng vi-rút rất ít được tìm thấy trong cuốn mũi của 1/8 con chuột được tiêm vắc-xin rMVA vào ngày thứ 2 (và không có con nào sau đó) [32].

Bất chấp những dữ liệu này, cần thừa nhận rằng các biểu hiện lâm sàng của nhiễm SARSCoV-2 ở trẻ em không giống nhau và phản ứng miễn dịch cũng không được tạo ra sau khi nhiễm bệnh. Trẻ em phần lớn không mắc bệnh hô hấp nặng nhưng có thể phát triển hội chứng viêm đa hệ thống tương tự như bệnh Kawasaki [33]. Ig-2-đặc hiệu của SARSCoV ít đa dạng và ít đặc hiệu hơn ở trẻ em so với người lớn, với cả trẻ em và người lớn sản xuất IgG, IgM và IgA abs đặc hiệu cho protein S nhưng chỉ người lớn mới có phản ứng đáng kể với protein nucleocapsid (N) [33 ]. Trẻ em tạo ra hoạt động trung hòa thấp hơn rõ rệt so với -2-nhóm thuần tập người lớn bị nhiễm SARS-CoV [33]. Chưa có dữ liệu về phản ứng tương đối của hai nhóm thuần tập đối với việc tiêm chủng.

1.2. Vai trò của miễn dịch niêm mạc trong việc bảo vệ chống lại SARS-CoV-2

Trong nhiều năm, người ta đã biết rằng hình thức miễn dịch bảo vệ tốt nhất chống lại mầm bệnh xâm nhập qua đường mũi hoặc miệng là phản ứng IgA bài tiết tại chỗ [34]. Các phân tích gần đây về tái nhiễm và lây truyền SARS-CoV-2 ở những người được tiêm vắc-xin [35,36] và các nghiên cứu đánh giá việc tiêm chủng chống cúm và SARS-CoV-2 đều nhất quán với khái niệm này [37,38]. Froberg và cộng sự. báo cáo rằng các phản ứng IgA ở niêm mạc đã được phát hiện trong các trường hợp bị nhiễm bệnh tự nhiên trong trường hợp không có phản ứng kháng thể trong huyết thanh và trong trường hợp này, mức độ kháng thể ở niêm mạc tương quan chặt chẽ với quá trình trung hòa vi rút. Với trọng tâm hiện tại là tiêm vắc-xin SARS-CoV-2 như là con đường chính để giải quyết các di chứng lâm sàng của đại dịch hiện nay, điều đáng lo ngại là có quá ít sự chú ý đến khả năng miễn dịch niêm mạc do vắc-xin gây ra.

Điều này ít nhất có thể giúp giải thích một phần các quan sát được báo cáo trong báo cáo cập nhật ngày 20 tháng 4 năm 2021 của Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh Hoa Kỳ về hiệu quả của vắc-xin [39], điều này cho thấy khả năng bảo vệ của vắc-xin khỏi bị nhiễm trùng là rất ít, mặc dù mức độ nghiêm trọng của bệnh ở những người được tiêm vắc-xin bị nhiễm bệnh đã được điều tiết rõ ràng. Smithy et al. [40] với các phân nhánh quan trọng trong điều trị và giải thích bệnh lý. Các nghiên cứu độc lập gần đây của Lopez et al. [41], và Cheemarla et al. [42] cho thấy rằng việc cung cấp interferon kháng vi-rút cho phép các tế bào biểu mô của niêm mạc mũi họng ức chế sự phát triển-2 của SARS-CoV, với các gen niêm mạc do interferon gây ra, do đó đóng vai trò là dấu ấn sinh học của nhiễm trùng (xem bên trên và bên dưới trong các phần về bẩm sinh miễn dịch).

Một nghiên cứu riêng biệt đã đo lường các phản ứng thể dịch đối với SARS-CoV-2, bao gồm phân tích sự hiện diện của các kháng thể trung hòa cụ thể trong huyết thanh, nước bọt và dịch phế quản của 159 bệnh nhân sau khi nhiễm SARS-CoV tự nhiên-2. Một lần nữa, các phản ứng thể dịch ban đầu đặc hiệu với vi-rút bị chi phối bởi các kháng thể IgA với các đỉnh trong tuần thứ ba sau nhiễm trùng, với IgA góp phần trung hòa vi-rút ở mức độ lớn hơn các kháng thể IgG hoặc IgM. Trong khi nồng độ huyết thanh IgA kháng virus giảm sau 1 tháng thì IgA trung hòa vẫn có thể phát hiện được trong nước bọt cho đến 10 tuần [43]. Kết luận tương tự đã được đưa ra một cách độc lập bởi Butler et al. [44] người đã thừa nhận rằng mặc dù chức năng trung hòa huyết thanh và hiệu ứng tương quan với cường độ phản ứng IgG-2-đặc hiệu toàn thân của SARS-CoV, nhưng sự trung hòa niêm mạc có liên quan đến SARS-CoV-2- IgA mũi, cùng với bệnh ít nghiêm trọng hơn .

A recent study has examined the nature of mucosal immunity induced by two independent mRNA vaccines in the USA, BNT162b2 from Pfizer/BioNTech and mRNA-1273 from Moderna [45]. Both vaccines induce antibodies to SARS-CoV-2 S-protein, including neutralizing antibodies (nAbs) to the RBD, with marked increased titers observed following a second dose of vaccine. Again, antibodies to the S-protein and the RBD were reported in saliva samples from mRNA-vaccinated healthcare workers, with 100% of subjects given either vaccine showing IgG in the saliva, and >50 phần trăm với IgA.

Các nghiên cứu hạn chế đã được báo cáo về miễn dịch niêm mạc do vắc-xin gây ra ở động vật. Vắc-xin vec-tơ adenovirus của tinh tinh mã hóa protein hình gai ổn định trước khi dung hợp (ChAd-SARS-CoV-2-S) đã được nghiên cứu sau khi tiêm bắp (IM) để bảo vệ chống lại nhiễm trùng SARS-CoV-2 ở chuột biểu hiện gen người thụ thể men chuyển angiotensin 2 [46]. Một liều duy nhất tạo ra phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và dịch thể toàn thân và bảo vệ chuột khỏi nhiễm trùng phổi, viêm nhiễm và bệnh lý mà không tạo ra khả năng miễn dịch khử trùng, như đã được xác nhận bằng phát hiện RNA của vi-rút sau thử thách -2 SARS-CoV.

Ngược lại, một liều nhỏ mũi duy nhất của cùng một loại vắc-xin đã tạo ra lượng kháng thể trung hòa cao, tăng cường phản ứng của cả tế bào IgA và T ở niêm mạc và hệ thống, đồng thời ngăn ngừa nhiễm trùng SARS-CoV-2 ở cả đường hô hấp trên và dưới [46 ]. Trong một nghiên cứu ở khỉ, một so sánh đã được thực hiện giữa động vật được tiêm cả tiêm bắp và tăng cường bằng vắc-xin với những động vật được tiêm bắp mồi nhưng tăng cường trong mũi bằng vắc-xin. Vắc xin được sử dụng là vắc xin bổ trợ có protein S của SARS-CoV-2. Mặc dù vắc-xin im-only tạo ra cả kháng thể liên kết và trung hòa với khả năng miễn dịch tế bào dai dẳng ở hệ thống và niêm mạc, nhưng việc sử dụng chiến lược tăng cường nội bào dẫn đến phản ứng của tế bào T và IgG yếu hơn nhưng IgA và IFN dimeric cao hơn. Sau thử thách -2 với SARS-CoV, cả hai nhóm động vật đều không có RNA gen phụ có thể phát hiện được ở đường hô hấp trên hoặc dưới so với nhóm đối chứng ngây thơ, một lần nữa chứng minh tính hợp lệ của chiến lược tiêm chủng niêm mạc [47].

Thông tin chi tiết sâu hơn về tầm quan trọng của khả năng miễn dịch niêm mạc (và khả năng tạo ra nó) khả năng miễn dịch không hiệu quả đối với nhiễm trùng SARS-CoV-2 đến từ các nghiên cứu với trẻ em. Không giống như các loại vi-rút đường hô hấp khác mà các biểu hiện bệnh thường nghiêm trọng hơn ở trẻ em, việc nhiễm SARS-CoV-2 ở trẻ em thường diễn biến lành tính hơn. Pierce et al. [48] ​​đã phát hiện ra rằng số bản sao -2 của SARS-CoV, biểu hiện gen ACE 2 và TMPRSS2 là tương tự nhau ở trẻ em và người lớn, nhưng trẻ bị nhiễm bệnh có biểu hiện gia tăng của các phân tử cho thấy sự kích thích con đường miễn dịch bẩm sinh (biểu hiện của các gen liên quan đến tín hiệu IFN, dòng chữ NLRP3 và các con đường bẩm sinh khác). Hàm lượng protein IFN- 2, IFN- , IP-10, IL-8 và IL-1 cao hơn đã được phát hiện trong dịch mũi của trẻ em so với người lớn, với mức độ tương tự IgA và IgG đặc hiệu của SARS-CoV-2 trong dịch mũi của cả hai nhóm. Tất cả trẻ em đều có diễn tiến lành tính hơn nhiều sau khi bị nhiễm trùng so với nhóm thuần tập người lớn. Do tầm quan trọng của IgA dimeric bài tiết (sIgA) trong việc bảo vệ bề mặt niêm mạc khỏi mầm bệnh và bằng chứng (xem ở trên) cho thấy tầm quan trọng của sIgA niêm mạc trong khả năng miễn dịch với SARS-CoV-2, báo cáo của Quinti et al.

về tính nhạy cảm gia tăng và diễn biến bệnh trầm trọng hơn ở những đối tượng thiếu (về mặt di truyền) SARS-CoV-2-IgA đặc hiệu và IgA bài tiết [49]. Như họ lưu ý, không giống như các thực thể thiếu hụt kháng thể nguyên phát khác, thiếu hụt IgA chọn lọc thường là một tình trạng "thầm lặng" không được công nhận nhưng có thể là nguyên nhân quan trọng (chưa được khám phá) dẫn đến sự thay đổi trong phản ứng với nhiễm trùng -2 SARS-CoV. Colkesen và các đồng nghiệp cũng đã xác nhận sự gia tăng tính nhạy cảm với SARS-CoV-2 trong tình trạng thiếu IgA [50].

1.3. Tế bào T miễn dịch với SARS-CoV-2

Từ lâu, người ta đã biết rằng các tế bào lympho T đã hoạt hóa rất quan trọng đối với khả năng miễn dịch bảo vệ đối với các bệnh nhiễm vi-rút. Điều này phù hợp với những gì chúng ta hiểu về sự nhận dạng kháng nguyên khá khác nhau của tế bào B so với tế bào T. Loại thứ hai nhận ra các epitope MHC trên bề mặt tế bào đã bị thay đổi sau khi nhiễm vi-rút và do đó có thể hoạt động để tiêu diệt các "nhà máy sản xuất vi-rút" tiềm năng trước khi quá trình sao chép vi-rút sống hoàn tất trong tế bào bị nhiễm. Mặc dù việc theo dõi Ig (huyết thanh) có thể giúp đánh giá dễ dàng hơn về sự phát triển của phản ứng miễn dịch đối với mầm bệnh, nhưng như đã suy luận ở trên, nó có thể cung cấp ít thông tin về sự phát triển của khả năng miễn dịch bảo vệ ở vật chủ bị nhiễm bệnh. Vấn đề này được thảo luận thêm một số chi tiết trong một đánh giá gần đây [51]. Phản ứng kháng thể tương quan kém với bệnh, đặc biệt là trong các bệnh nhiễm trùng nhẹ, với phản ứng mạnh hơn thường phản ánh bệnh lâm sàng nghiêm trọng hơn.

Ngược lại, khả năng miễn dịch của tế bào T phản ứng với vi-rút tồn tại lâu hơn và nhiễm trùng SARS-CoV-2 tự nhiên gây ra phạm vi bao phủ văn bia rộng, bởi cả tế bào T CD4 và CD8. Có ít hạn chế hơn đối với khả năng miễn dịch với protein S so với phản ứng Ig, mặc dù bất kỳ mối tương quan nào với kết quả bệnh vẫn còn được xác định. Mối tương quan giữa các kết quả lâm sàng với các dấu hiệu miễn dịch qua trung gian tế bào trong phòng thí nghiệm, không chỉ với phản ứng kháng thể, có thể làm sáng tỏ thêm về cách tối ưu hóa việc tạo ra miễn dịch bảo vệ sau cả nhiễm trùng tự nhiên và tiêm chủng. Một báo cáo sơ bộ về cuộc điều tra như vậy đã được công bố gần đây [52] đối với các đối tượng từ 18–55 tuổi, tối đa 8 tuần sau khi tiêm vắc-xin một liều ChAdOx1 nCoV-19. Phản ứng của tế bào T CD4 được đặc trưng bởi sự bài tiết yếu tố hoại tử khối u và interferon-cytokine, với chủ yếu là các kháng thể IgG1 và IgG3. Một số tế bào T CD8 cộng với cũng được tạo ra các kiểu hình đơn chức năng, đa chức năng và gây độc tế bào, cho đến nay, ít có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận. Một nghiên cứu toàn diện hơn về miễn dịch tế bào T CD8 sau khi lây nhiễm tự nhiên cũng đã được báo cáo gần đây [53]. Một phản ứng rất không đồng nhất đã được nhìn thấy trên nhiều CD8 cùng với các epitope và nhiều (6) HLA, với tối đa 52 epitope duy nhất được ghi lại, chống lại cả các mục tiêu cấu trúc và phi cấu trúc trong hệ protein -2 của SARS-CoV, mặc dù lại có bất kỳ mối tương quan nào với kết quả vẫn chưa được thực hiện [53].

Một số nỗ lực để hiểu rõ hơn về (các) cơ chế kháng tế bào T đến từ các nghiên cứu trên động vật của Zhuang và đồng nghiệp [54]. Dữ liệu của họ chỉ ra rằng con đường interferon loại I rất quan trọng để tạo ra các phản ứng tối ưu của tế bào T kháng vi-rút sau khi nhiễm SARS-CoV-2 ở chuột và việc tiêm vắc-xin tế bào T một mình thậm chí có thể bảo vệ một phần khỏi bệnh nghiêm trọng ở động vật bị nhiễm bệnh.

2. Hiệu quả lâm sàng của vắc-xin-2 SARS-CoV phù hợp với quá trình tạo miễn dịch như thế nào?

2.1. Miễn dịch bẩm sinh

Trong phần giới thiệu [2–12] đã đề cập đến tiềm năng, vai trò phần lớn chưa được khám phá của khả năng miễn dịch bẩm sinh trong nhiễm trùng SARS-CoV-2. Khả năng miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt bởi một nhóm các thụ thể được gọi là thụ thể nhận dạng mẫu và được biết là tạo ra các interferon và nhiều cytokine, kích hoạt các tế bào của cả con đường biệt hóa tủy và bạch huyết để bảo vệ chống lại mầm bệnh [2]. Các loại vắc-xin sống giảm độc lực cho bệnh lao, sởi và bại liệt đều đã được chứng minh là có thể "huấn luyện" hệ thống miễn dịch bẩm sinh, thông qua sửa đổi histone và tái lập trình biểu sinh của các tế bào đơn nhân để phát triển kiểu hình gây viêm, do đó tăng cường sức đề kháng rộng rãi đối với các bệnh truyền nhiễm khác, trong đó có SARS-CoV-2 -2 nhiễm trùng có thể là một ví dụ [55,56].

Một nghiên cứu gần đây so sánh phản ứng miễn dịch bẩm sinh với Cúm và SARS-CoV-2 trong dịch rửa mũi của người lớn bị nhiễm bệnh cho thấy có sự khác biệt quan trọng về khả năng miễn dịch bẩm sinh sau khi nhiễm SARS-CoV-2 [57], với việc giảm IFN- các bản phiên mã liên quan trong bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào biểu mô so với những người bị nhiễm cúm và giảm tương tác giữa tế bào biểu mô và tế bào. Các nghiên cứu của GWAS cũng cho thấy mối liên hệ quan trọng giữa con đường IFN và mức độ nghiêm trọng của bệnh [58]. Trong một ấn phẩm mới quan trọng, Inanova et al. [59] đã so sánh các thông số miễn dịch khác nhau ở các đối tượng sau khi bị lây nhiễm tự nhiên hoặc tiêm vắc-xin SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA). Cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng do nhiễm trùng và do tiêm chủng gây ra, nhưng chỉ ở những bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 và những người không được tiêm phòng, điều này được đặc trưng bởi phản ứng interferon tăng cường. Điều này lần lượt tương quan với sự điều hòa lại của các gen gây độc tế bào trong các tế bào T ngoại vi và các tế bào lympho giống như bẩm sinh trong cùng một đoàn hệ. Ngoài ra, như được đánh giá bởi các kho thụ thể tế bào B và T, ở những bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV-2, hầu hết các tế bào B và T vô tính ở những bệnh nhân bị nhiễm bệnh là các tế bào hiệu ứng, trong khi ở những đối tượng được tiêm vắc-xin, các tế bào mở rộng chủ yếu là các tế bào bộ nhớ lưu hành.

Những nỗ lực phức tạp hơn nữa để hiểu khả năng bảo vệ miễn dịch sau khi tiêm vắc-xin có chủ ý là dữ liệu mà chúng tôi đã tóm tắt ở nơi khác cho thấy khả năng miễn dịch bầy đàn tự nhiên đã phát triển trên quy mô dân số trên khắp châu Âu trước khi bắt đầu triển khai vắc-xin [60]. Một ấn phẩm gần đây đề xuất một cách tiếp cận đầy hứa hẹn khác để nâng cao Miễn dịch bẩm sinh chống vi-rút trong mũi phổ rộng ở đường hô hấp trên, bằng cách sử dụng phân phối cục bộ bộ gen vi-rút khiếm khuyết đã được thiết kế, điều này cuối cùng dẫn đến tăng cường phản ứng interferon loại I cục bộ và xa [61] .

2.2. Miễn dịch tế bào B sau khi tiêm phòng

Các nghiên cứu trong một nhóm thuần tập bị nhiễm tự nhiên gồm những người đã hồi phục sau khi nhiễm SARS-CoV-2 nhẹ cho thấy bằng chứng về IgG đặc hiệu với SARS-CoV-2, kháng thể trung hòa và tế bào B và tế bào T của bộ nhớ tồn tại sau nhiều tháng [ 62]. Các tế bào T bộ nhớ tiết ra các cytokine và mở rộng khi gặp lại kháng nguyên, và các tế bào B bộ nhớ biểu hiện các thụ thể có khả năng vô hiệu hóa vi rút khi được biểu hiện dưới dạng kháng thể đơn dòng. Tương tự, Dan et al. đã báo cáo sự sống sót của tế bào bộ nhớ sau 8 tháng ở cả tế bào B và T sau khi bị nhiễm bệnh [63], mặc dù có vẻ như phản ứng của bộ nhớ tế bào B dai dẳng hơn khả năng miễn dịch của tế bào T, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của điều này chưa được đề cập. Quan sát này về sự tồn tại lâu dài của IgG trung hòa sau khi nhiễm trùng tự nhiên phù hợp với các nghiên cứu từ một nhóm người Đức được đánh giá tới 9 tháng sau khi nhiễm bệnh [64] và các nghiên cứu khác cho thấy kháng thể trung hòa virus dai dẳng có tương quan với kết quả [65], và thậm chí sự phục hồi của virus sau khi thanh thải sớm có liên quan đến cảm ứng thấp hơn và nồng độ kháng thể IgA và IgG đặc hiệu RBD thấp hơn [66].

Làm thế nào để so sánh sự phát triển của phản ứng Ig bảo vệ sau khi nhiễm trùng tự nhiên so với tiêm chủng? Cụ thể, có ý nghĩa gì đối với khả năng miễn dịch do vắc-xin gây ra đối với nhiễm trùng, do sự trôi dạt kháng nguyên (tương đối) nhanh chóng trong SARS-CoV-2 được báo cáo trong 8 tháng qua [67]? Đặc biệt, các đột biến trên protein S, về mặt lý thuyết, có thể ảnh hưởng đến sự gắn kết với một trong hai (hoặc cả hai) thụ thể tế bào ACEII hoặc sự gắn kết với kháng thể. Một đột biến được chia sẻ làm tăng khả năng gắn kết với ACEII và khả năng truyền bệnh có trong các biến thể B.1.1.7, (Anh) P.1, (Braxin); và B.1.351, (Nam Phi). Các biến thể B.1.351 và P.1 cũng biểu hiện một đột biến khác làm giảm khả năng liên kết của các kháng thể trung hòa, dẫn đến thoát miễn dịch (một phần) và tạo điều kiện thuận lợi cho tái nhiễm [67]. Sự đóng góp của nền tảng miễn dịch gia tăng (trong quần thể "có nguy cơ") đối với sự xuất hiện của các đột biến mới vẫn còn đang được khám phá.

Một phân tích gần đây về trình tự bộ gen và dữ liệu dịch tễ học có sẵn công khai trong Làn sóng thứ 2 ở Victoria, Úc thảo luận về khả năng khuếch đại nhanh chóng của SARS-CoV-2 khi phản ứng miễn dịch bẩm sinh thất bại (như ở người cao tuổi đồng nhiễm). bệnh nhân mắc bệnh). Do đó, những dữ liệu có sẵn công khai này đã gợi ý rằng sự mở rộng thất thường của trình tự bộ gen chung được ưu tiên với một đột biến qua trung gian deaminase giả định hạn chế hơn nữa tại APOBEC và mô típ ADAR-deaminase (điểm C, điểm A) trong SARS-CoV{{9 }} bộ gen được phân lập từ những bệnh nhân như vậy [68].

Phân tích kháng thể và phản ứng tế bào B bộ nhớ của một nhóm thuần tập gồm 20 tình nguyện viên được tiêm một trong hai loại vắc-xin mRNA chống lại SARS-CoV-2 cho thấy hoạt động trung hòa huyết tương và số lượng tương đối của các tế bào B bộ nhớ đặc hiệu RBD tương tự nhau khi được tiêm vắc-xin và tự nhiên đoàn hệ bị nhiễm bệnh. Tuy nhiên, hoạt động chống lại các biến thể-2 của SARS-CoV đã giảm đáng kể [69]. Một mức giảm tương tự, mặc dù nhỏ, trong hoạt động vô hiệu hóa chống lại B.1.1.7 SARS-CoV-2 và liên kết với mô-đun RBD đã được báo cáo bởi Collier et al. [70] sau khi tiêm vắc-xin dựa trên mRNA, hoạt động trung hòa bị mất đáng kể hơn sau khi đưa ra biến thể thứ hai trong nền B.1.1.7, mà họ đưa ra giả thuyết có thể là mối đe dọa đối với hiệu quả của vắc-xin này. Các mối quan tâm tương tự cũng được đưa ra bởi các báo cáo từ các nhóm khác [71,72]. Ab liên kết và vô hiệu hóa ACEII, được phân lập sau khi lây nhiễm tự nhiên với một số biến thể SARS-CoV-2 khác nhau, cũng nhấn mạnh việc duy trì liên kết RBD với một số vị trí được bảo tồn hơn.

Một bản tóm tắt toàn diện hơn sử dụng 506.768 bộ gen SARS-CoV-2 phân lập, bao gồm các đột biến của S-RBD từ bệnh nhân, đã được báo cáo để khám phá hiệu quả của khả năng miễn dịch đối với danh sách ngày càng tăng của các biến thể SARS-CoV-2, cũng kết luận rằng hầu hết các biến thể có liên quan đến việc tăng khả năng gắn kết với ACEII, và do đó khả năng lây nhiễm cao hơn. Nhiều đột biến RBD mới được xác định đặc điểm có thể ảnh hưởng đến việc trung hòa Ig liên kết với RBD, bao gồm các đột biến hiện được mô tả trong biến thể B.1.427 ở California và biến thể B.1.1.222 của Mexico, biến thể này làm tăng đáng kể khả năng lây nhiễm của biến thể sau này. Các tác giả kết luận rằng "sự tiến hóa di truyền của SARS-CoV-2 trên RBD, có thể được điều chỉnh bằng cách chỉnh sửa gen của vật chủ, hiệu đính vi rút, trôi dạt di truyền ngẫu nhiên và chọn lọc tự nhiên, (có thể) làm phát sinh nhiều biến thể lây nhiễm hơn điều đó sẽ có khả năng ảnh hưởng đến vắc-xin và liệu pháp kháng thể hiện có" [73,74]. Một mối quan tâm tương tự đã được đưa ra bởi Venkatakrishnan et al. [75]. Tuy nhiên, bất chấp dự báo ảm đạm này, có bằng chứng rõ ràng rằng các loại vắc-xin hiện đang được sử dụng đã dẫn đến phản ứng bảo vệ đáng kể về mặt lâm sàng đối với nhiễm trùng ở những người có nguy cơ [76,77], như đã được nhấn mạnh trong một báo cáo gần đây về việc nhập viện sau khi tiêm vắc-xin [ 78].

2.3. Miễn dịch tế bào T sau khi tiêm phòng

Như đã đề cập trước đây, có vẻ như hiển nhiên rằng một phân tích có hệ thống về các biểu mô tế bào T được các đối tượng sau khi lây nhiễm tự nhiên, tương quan với kết quả của bệnh, nhận ra là điều cần thiết để hướng dẫn diễn giải việc theo dõi phản ứng của bệnh nhân và phát triển vắc-xin có thể chứng minh hiệu quả bảo vệ. Thử nghiệm lâm sàng do chính phủ Hoa Kỳ chỉ đạo [79] được thiết kế chỉ với mục đích này vào năm 2020 (hiện đang trong giai đoạn phân tích dữ liệu nhưng chưa báo cáo). Các mẫu máu của bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 đã khỏi bệnh đã được sàng lọc bằng cách sử dụng công nghệ sàng lọc thông lượng cao, trên toàn bộ bộ gen [80], với hy vọng xác định được các thụ thể tế bào T và các biểu mô virus sinh miễn dịch trên SARS-CoV-2 có thể góp phần phát triển khả năng bảo vệ lâu dài chống lại SARS-CoV-2 sẽ đạt được. Các báo cáo sơ bộ từ các nhóm khác, sử dụng thiết kế nghiên cứu hạn chế hơn, đã mang lại hy vọng rằng những nghiên cứu này sẽ có một số tiện ích. Do đó, một phân tích theo chiều dọc (lên đến 6 tháng sau khi nhiễm bệnh) cho thấy các phản ứng kháng thể đặc hiệu với S và nucleocapsid giảm đi trong khi ngược lại, các phản ứng chức năng của tế bào T vẫn tồn tại và thậm chí tăng lên, trong cùng thời kỳ, với nhiều biểu tượng tế bào T chiếm ưu thế được xác định [81] .

Một phương pháp sàng lọc toàn bộ bộ gen gần đây hơn đã được sử dụng để khám phá khả năng miễn dịch với CD8 ở các cá thể-2 SARS-CoV đang hồi phục [82]. Từ một nhóm ~3140 peptit liên kết với MHC Lớp I bao phủ toàn bộ bộ gen của SARS-CoV-2, hơn 120 peptit sinh miễn dịch đã được xác định, với một tập hợp con trong số này được tìm thấy là đại diện cho tế bào T-2 của SARS-CoV văn bia. Một chữ ký nhận dạng tế bào T có sẵn đã được nhìn thấy ở những người ngây thơ, có thể phản ánh việc tiếp xúc với các bệnh nhiễm trùng coronavirus trước đó. Quan trọng hơn, một hồ sơ kích hoạt tế bào T mạnh mẽ có thể được đặc trưng ở những bệnh nhân bị nhiễm bệnh trước đó, được đánh dấu rõ nhất ở những người mắc bệnh nặng và có phản ứng tối thiểu ở những người mắc bệnh nhẹ hoặc ở những người chưa bị nhiễm bệnh [82].

Các nghiên cứu sâu hơn đã cố gắng khám phá bản chất của việc nhận biết các biến thể vi-rút ở các đối tượng được tiêm phòng/bị nhiễm bệnh so với các đối tượng chưa được tiêm vắc-xin, để so sánh dữ liệu với dữ liệu quan sát được từ việc so sánh các phản ứng Ig trong các nhóm tương tự (xem ở trên). Các đối tượng được tiêm vắc-xin SARS-CoV-2 dựa trên mRNA của Pfizer-BioNTech (BNT162b2) hoặc Moderna (mRNA-1273) đã được mô tả đặc điểm và cho thấy các phản ứng rộng rãi của tế bào T đối với SARS-CoV{{8} } Protein S, chỉ có 4/23 peptit được nhắm mục tiêu có khả năng bị ảnh hưởng bởi đột biến ở các biến thể của Vương quốc Anh (B.1.1.7) và Nam Phi (B.1.351). Các tế bào CD4 cộng với T từ những người nhận vắc-xin đã nhận ra 2 protein đột biến biến thể một cách hiệu quả như chúng đã nhận ra protein S của vi-rút tổ tiên từ vi-rút tổ tiên, trái ngược với dữ liệu kháng thể đã thảo luận ở trên. Điều thú vị là, sự gia tăng 3-gấp lần phản ứng của CD4 cộng với tế bào T đối với S-peptide cúm đã được quan sát thấy sau khi tiêm vắc-xin, ngụ ý sự bảo vệ chéo (sau khi tiêm vắc-xin SARS-CoV-2) chống lại một số loại vi-rút corona đặc hữu [83 ]. Những người khác cũng đã báo cáo rằng các tế bào T-2-đặc hiệu với SARS-CoV từ những người được tiêm chủng nhận ra các chủng SARS-CoV-2 biến thể và rằng những người khỏi bệnh được tiêm chủng đó có SARS-CoV-2- đặc hiệu ở mũi họng kéo dài dai dẳng hơn Các tế bào T so với các đối tác chưa bị nhiễm trùng [84].

Tuy nhiên, nên đề cập đến một báo cáo mâu thuẫn của Gallagher et al. [85] đã sử dụng các xét nghiệm chức năng tiêu chuẩn để đánh giá khả năng miễn dịch của tế bào T đối với SARS-CoV-2 ở những người chưa bị nhiễm bệnh, đang hồi phục và đã được tiêm phòng. Trong khi những người được tiêm vắc-xin cho thấy phản ứng của tế bào T mạnh hơn đối với các protein tăng đột biến và nucleocapsid kiểu dại, thì so với những bệnh nhân đang hồi phục, các phản ứng của tế bào T đối với các biến thể tăng đột biến giảm đi khá nhiều (B.1.1.7, B.1.351 và B.1.1.248 ) đã được quan sát thấy ở những người hiến tặng đã được tiêm phòng nhưng khỏe mạnh, song song với dữ liệu Ig đã thảo luận trước đó. Ngoài sự khác biệt trong các xét nghiệm được sử dụng, thừa nhận một lần nữa là không có bất kỳ mối tương quan nào với tiện ích lâm sàng, không có lời giải thích rõ ràng nào cho sự khác biệt với các nghiên cứu được báo cáo trong [85] so với [81–84].

Tầm quan trọng của việc hiểu về khả năng miễn dịch của tế bào T đối với SARS-CoV-2 đã được xác nhận bởi một báo cáo gần đây điều tra về hậu cần của việc sử dụng các tế bào T miễn dịch với SARS-CoV-2 trong ống nghiệm trong liệu pháp miễn dịch tiếp nhận ở các đối tượng bị suy giảm miễn dịch [{{ 4}}]. Nhóm này đã mở rộng các tế bào T đặc hiệu của SARS-CoV-2 từ những người hiến tặng đã khỏi bệnh bằng cách sử dụng các cơ sở GMP và sự kết hợp của các peptit màng, gai và nucleocapsid. Tất cả đều gây ra việc sản xuất IFN, lần lượt ở 27 (59 phần trăm), 12 (26 phần trăm) và 10 (22 phần trăm) ở những người hiến tặng đang hồi phục và ở 2 trong số 15 đối chứng không phơi nhiễm. Các epitop của tế bào T hạn chế4-CD đa chức năng đã được xác định trong một vùng protein màng được bảo tồn, tạo ra các phản ứng của tế bào T đa chức năng. Các tác giả cho rằng những điều này có thể có ích trong việc phát triển cả vắc-xin và liệu pháp tế bào T hiệu quả để sử dụng cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch bị rối loạn máu hoặc sau ghép tủy xương. Gần đây, một đánh giá toàn diện về các loại vắc-xin ứng cử viên hiện tại trong các thử nghiệm giai đoạn 3 đã được công bố [87].

3. Tác dụng phụ không mong muốn của việc tiêm phòng-2 SARS-CoV

Có vẻ như nên kết thúc cuộc thảo luận hiện tại với một số suy nghĩ về các tác dụng phụ được ghi nhận từ việc tiêm vắc-xin-2 SARS-CoV. Verbeke et al. Báo trước sự ra đời nhanh chóng và mới lạ của vắc-xin mRNA vào vũ khí lâm sàng, một công thức mới của các chuỗi mRNA tổng hợp mã hóa glycoprotein-2-S của SARS-CoV, được đóng gói trong các hạt nano lipid để đưa mRNA đến các tế bào. đề nghị chúng ta đứng trước ngưỡng cửa của một "bình minh mới" trong vắc-xin học [88].

Tuy nhiên, như họ thừa nhận, vẫn còn những lỗ hổng lớn trong hiểu biết của chúng ta. Đã có dữ liệu từ hai loại vắc-xin mRNA được sử dụng rộng rãi là BNT162b2 và mRNA-1273, gợi ý rằng phương pháp mRNA được biến đổi nucleoside cho phép cung cấp liều dung nạp tối đa cao hơn và do đó có thể giải thích một phần lý do tại sao những điều này, thay vì S- được mã hóa bởi adenovirus protein trong một loại vắc-xin thông thường hơn, cho phép tạo ra các phản ứng kháng thể nhanh hơn [88]. Vẫn chưa giải thích được lý do tại sao hai loại vắc-xin mRNA tương tự (được biến đổi nucleoside) lại tạo ra các phản ứng tế bào T cộng với CD8 đặc hiệu S khá khác nhau. Có một số giả thuyết hợp lý, bao gồm nhưng không giới hạn ở những khác biệt có thể xảy ra trong phản ứng bẩm sinh đối với hai ứng cử viên; và thiết kế trình tự mRNA (ví dụ: bao gồm UTR, tối ưu hóa codon) có thể đã góp phần vào hiệu lực và khả năng gây phản ứng (tác dụng phụ nhỏ) của vắc xin. Không còn nghi ngờ gì nữa, kiến ​​thức chuyên sâu hơn về hiệu quả phân phối in vivo và tác dụng miễn dịch bẩm sinh cụ thể của các loại vắc xin mRNA khác nhau sẽ góp phần thiết kế vắc xin mRNA an toàn hơn và hiệu quả hơn trong tương lai.

Sự cần thiết phải giải quyết những vấn đề này được nhấn mạnh trong cuộc họp ngắn gần đây của CDC, được tổ chức với kế hoạch giảm bớt nhiều lo ngại trong công chúng về những vấn đề nhỏ (trong sơ đồ dài hơn) [89]. Tóm lại, họ nhấn mạnh:

A. Mặc dù vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng ngay cả loại vắc-xin hiệu quả nhất cũng không ngăn ngừa được bệnh tật 100% thời gian đột phá vắc-xin xảy ra, mặc dù nhìn chung với mức độ nghiêm trọng của bệnh ít hơn.

B. Vì phải mất khoảng 10–14 ngày sau khi tiêm chủng để phát triển khả năng miễn dịch nếu một cá nhân bị nhiễm bệnh ngay trước/sau khi tiêm chủng, người ta dự đoán rằng họ vẫn có thể bị nhiễm bệnh. Ngoài ra (xem ở trên) có thể xảy ra nhiễm trùng với một biến thể mà các loại vắc-xin hiện tại không cung cấp khả năng tạo miễn dịch hiệu quả.

C. Mặc dù cho đến nay không có mô hình bất thường nào được phát hiện trong dữ liệu của những người bị nhiễm bệnh sau khi tiêm chủng, CDC có mục tiêu liên tục là xác định bất kỳ mô hình bất thường nào, chẳng hạn như xu hướng về tuổi hoặc giới tính, loại vắc xin liên quan, tình trạng sức khỏe tiềm ẩn và liệu các biến thể SARS-CoV-2 cụ thể đang gây bệnh.

D. Hiện có nhiều dữ liệu cho thấy rằng vắc-xin giúp bảo vệ những người được tiêm vắc-xin khỏi bị nhiễm COVID-19 hoặc bị bệnh nặng do SARS-CoV-2. Tuy nhiên, vì mọi người vẫn có thể bị bệnh và có thể lây lan vi-rút sang người khác sau khi được tiêm phòng đầy đủ, nên khuyến nghị hiện tại vẫn là mọi người tiếp tục thực hiện các biện pháp y tế công cộng đơn giản để bảo vệ bản thân và những người khác-xem thêm [90]. Thật vậy, hiệu quả của việc tiêm phòng để bảo vệ chống lại nhiễm trùng đã được ghi nhận vẫn là một vấn đề gây tranh cãi [91].

Những người khác tập trung chú ý vào các tác dụng phụ được ghi chép rõ ràng từ vắc-xin-2 SARSCoV đã được sử dụng. Đầu tiên và quan trọng nhất, trong số này là giảm tiểu cầu do miễn dịch gây ra bởi vắc-xin (VITT) sau khi tiêm vắc-xin bằng vec tơ adenovirus SARS-CoV-2 vắc-xin ChAdOx1 nCoV-19 [92]. Rất hiếm bệnh nhân (dưới 1 trên 100,000) bị huyết khối và giảm tiểu cầu 5–24 ngày sau khi tiêm chủng, thường bị huyết khối tại các vị trí bất thường (xoang tĩnh mạch não; tĩnh mạch cửa, gan và nội tạng), xét nghiệm PF4 dương tính mạnh /xét nghiệm miễn dịch enzyme polyanion (EIA) và cho thấy hoạt hóa tiểu cầu do huyết thanh gây ra là tối đa khi có mặt PF4. Không rõ thành phần nào của vắc-xin chịu trách nhiệm cho phản ứng tăng cường đối với protein chủ không liên quan (PF4) và tại sao nó chỉ xảy ra sau khi tiếp xúc với vec tơ adenovirus. Có thể PF4 là một thành phần phụ trong phức hợp miễn dịch kích hoạt tiểu cầu. Thiele et al. đã đánh giá tần suất xuất hiện kháng thể kháng PF4/polyanion ở những người được tiêm vắc-xin khỏe mạnh và đánh giá xem huyết thanh dương tính với PF4/polyanion EIA có biểu hiện các đặc tính kích hoạt tiểu cầu sau khi tiêm vắc-xin với ~140 mỗi loại vắc-xin ChAdOx1 nCoV-19 hoặc BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) hay không [93].

Mặc dù 19 trong số 281 người tham gia có kết quả xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng PF4/polyanion sau khi tiêm chủng (Tất cả: 6,8% [KTC 95%, 4,4–10.3]; BNT162b2: 5,6% [KTC 95%, 2,9– 10.7]; ChAdOx1 nCoV-19: 8,0 phần trăm [95 phần trăm CI, 4,5–13,7 phần trăm ]), không có mẫu nào dương tính với PF4/polyanion EIA kích hoạt tiểu cầu khi có mặt PF4. Họ kết luận rằng EIA PF4/polyanion dương tính có thể xảy ra sau khi tiêm vắc-xin SARS-CoV-2 bằng cả vắc-xin dựa trên vec tơ mRNA và adenovirus, nhưng phần lớn các kháng thể này có thể có mức độ liên quan nhỏ (nếu có) về mặt lâm sàng. Các kháng thể hoạt hóa tiểu cầu gây bệnh VITT không xuất hiện phổ biến sau khi tiêm vắc-xin.

Các nhóm khác đã tập trung vào rủi ro lý thuyết liên quan đến các loại vắc-xin hiện tại, lập luận rằng việc "lao vào sử dụng" của họ đã bỏ qua những lo ngại tiềm ẩn khi sử dụng chúng, đặc biệt là mối lo ngại về việc gây ra phản ứng tự miễn dịch [94]. Ví dụ, sự thất bại của vắc-xin SARS trong các thử nghiệm trên động vật liên quan đến sinh bệnh học phù hợp với mồi miễn dịch có thể liên quan đến khả năng tự miễn dịch trong các mô phổi do tiếp xúc trước đó với protein gai của SARS [95]. So sánh các epitope sinh miễn dịch trong các protein-2-S của SARS-CoV và các protein-2 khác của SARS-CoV với protein của con người để tìm kiếm sự phù hợp tương đồng. Tác giả kết luận rằng chỉ có một epitope sinh miễn dịch trong SARS-CoV-2 không có điểm tương đồng với protein của con người và rằng nhiều điểm trùng lặp với protein của con người về mặt lý thuyết có thể giúp giải thích một số triệu chứng liên quan đến cơ chế bệnh sinh của SARS-CoV{{ 9}}.

Tương tự, Lu et al. đã hỏi liệu việc nhanh chóng đưa ra thị trường các loại vắc-xin SARS-CoV-2 hiện tại có thể khiến chúng ta có nguy cơ gây ra các rối loạn thần kinh như những bệnh đã được ghi nhận trước đây, bao gồm các bệnh thoái hóa myelin liên quan đến vắc-xin, co giật do sốt và các tình trạng thiếu hụt khác [96] . Những người khác đã tập trung vào vấn đề viêm cơ tim sau khi nhiễm SARS-CoV-2 và/hoặc tiêm vắc-xin [97] và các phản ứng kiểu tự miễn dịch phức tạp hơn sau khi nhiễm-2 SARS-CoV [98]. Bằng kinh nghiệm, rõ ràng là chỉ có thời gian mới cho biết vấn đề này thể hiện nghiêm trọng như thế nào.

4. Nhận xét kết luận

Tóm lại, chúng tôi xin nhắc lại rằng những đại dịch kiểu như chúng tôi đã trải qua trong 18 tháng qua không phải là mới. Những đại dịch tương tự đã đánh dấu lịch sử loài người trong nhiều thiên niên kỷ, thường góp phần gây ra các giai đoạn suy giảm dân số nghiêm trọng và trong một số trường hợp thậm chí dẫn đến sự sụp đổ của các đế chế. Tuy nhiên, trong quá khứ, vai trò của xã hội trong việc đối phó với những đại dịch như vậy chỉ giới hạn ở mục đích chính là giảm bớt những đau khổ do căn bệnh này gây ra và có lẽ tạo điều kiện cho việc cách ly các nạn nhân bị nhiễm bệnh bất cứ khi nào có thể. Ở giai đoạn này, không có bất kỳ phản ứng phối hợp toàn cầu nào, cũng như bất kỳ sự can thiệp quy mô lớn nào, để giảm thiểu sự lây truyền và do đó đẩy nhanh quá trình kết thúc đại dịch. Lợi thế mà chúng ta có bây giờ là kiến ​​thức khoa học thuộc loại mà chúng ta đã thảo luận trong bài viết này. Nếu kiến ​​thức đó được sử dụng một cách trung thực và vô tư, thì một điều không tưởng mới sẽ vẫy gọi; nếu không, chúng ta có thể không khá hơn bây giờ so với các thời đại trước đó, và theo một số tính toán có lẽ còn tồi tệ hơn.

Tất nhiên, tất cả các đại dịch đều tự giới hạn, cuối cùng kết thúc thông qua sự phát triển khả năng miễn dịch bầy đàn đối với tác nhân lây nhiễm. Phản ứng toàn cầu đối với đại dịch hiện nay, liên quan đến những hạn chế nghiêm trọng và thường mang tính trừng phạt đối với quyền tự do cá nhân là điều chưa từng có trong lịch sử. Biện minh cho các biện pháp hà khắc như vậy dựa trên khẳng định rằng những tiến bộ khoa học đã tạo ra một lối tắt cho quá trình miễn dịch tự nhiên sẽ làm giảm đáng kể tổng số ca nhiễm và số ca tử vong. Trong bài đánh giá này, chúng tôi chỉ ra rằng một số khía cạnh của các lập luận khoa học hiện đang được triển khai là thiếu sót hoặc thiếu sót nghiêm trọng.

5. Tóm tắt

Có hy vọng rằng chúng ta hiện đang tiến gần đến giai đoạn cố thủ trong phản ứng với đại dịch SARS-CoV-2, với việc sử dụng vắc xin rộng rãi hơn, bảo vệ các nhóm dân số dễ bị tổn thương (đặc biệt là người già) và tuân thủ các biện pháp chăm sóc sức khỏe cộng đồng tốt hơn các biện pháp tiếp tục cải thiện triển vọng tổng thể. Ở tất cả các cấp độ, về mặt chính trị, xã hội học, đạo đức, khoa học và y tế, đã có những trường hợp quản lý sai lầm và hiểu lầm nghiêm trọng, cùng với những sai lầm nghiêm trọng trong phán đoán, phải trả giá bằng mạng sống.

Như đã xem xét ở trên, có thể lập luận rằng chúng ta vẫn chưa nhận ra tầm quan trọng của việc triển khai kiến ​​thức khoa học cơ bản, cả nghiên cứu mới và hiểu biết các quan sát cũ, mà ngay cả bây giờ vẫn có khả năng cải thiện diễn biến của bệnh trong tương lai. Chúng ta cần phải cảnh giác trước việc đã thực hiện rất nhiều liệu pháp chưa được thử nghiệm và chưa được kiểm chứng trước đây để làm xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng mới ở những bệnh nhân được điều trị, đây là những dấu hiệu ban đầu của các tác dụng phụ, mà VITT có thể chỉ là phần nổi của tảng băng chìm lớn. Như nhà triết học George Santayana đã từng nói "Những người không thể nhớ về quá khứ bị buộc phải lặp lại nó". Chúng ta cần đảm bảo rằng những bài học quý giá đã học được, ở tất cả các cấp, trong 18 tháng qua sẽ không bị lãng quên.

Sự đóng góp của tác giả:

Tất cả các tác giả đã đóng góp vào việc chuẩn bị bản thảo và đã phê duyệt bài báo cuối cùng. Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:

Nghiên cứu này không nhận được bất kỳ khoản tài trợ cụ thể nào từ các cơ quan tài trợ trong các lĩnh vực công cộng, thương mại hoặc phi lợi nhuận.

Sự nhìn nhận:

Các tác giả cảm ơn Andrew Hapel và Pat Carnegie vì nhiều cuộc thảo luận hữu ích.

Xung đột lợi ích:

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Thẩm quyền giải quyết

1. Gorczynski, RM Cá nhân hóa việc tiêm phòng bệnh truyền nhiễm trong thế kỷ 21. J. Vắc xin Vắc xin. 2020, S5, 5.

2. Netea, MG Đào tạo khả năng miễn dịch bẩm sinh: Khái niệm thay đổi về trí nhớ miễn dịch trong bảo vệ vật chủ bẩm sinh. Ơ. J. Lâm sàng. điều tra. 2013, 43, 881–884. [CrossRef] [PubMed]

3. Samuel, CE Adenosine deaminase tác động lên RNA (ADAR) đều là thuốc kháng vi-rút và tiền vi-rút. Virus học 2011, 411, 180–193. [CrossRef] [PubMed]

4. Vartanian, J.-P.; Henry, M.; Marchio, A.; Hồi hộp, R.; Aynaud, M.-M.; Guétard, D.; Cervantes-Gonzalez, M.; Battiston, C.; Mazzaferro, VM; Pineau, P.; et al. Chỉnh sửa hàng loạt APOBEC3 DNA của vi-rút viêm gan B trong bệnh xơ gan. PLoS Pathog. 2010, 6, e1000928. [Tham khảo chéo]

5. Lindley, RA Đánh giá về vai trò đột biến của deaminase và tạo ra mô hình phân tử cùng nguồn gốc để giải thích phổ đột biến ung thư. y tế. độ phân giải Vòm. 2020, 8, 8. [CrossRef]

6. Nghệ thuật, RJW; Moorlag, SJCFM; Novakovic, B.; Lý, Y.; Vương, SY; Oosting, M.; Kumar, V.; Xavier, RJ; Wijmenga, C.; Joosten, PHÒNG THÍ NGHIỆM; et al. Vắc-xin BCG bảo vệ chống nhiễm vi-rút thử nghiệm ở người thông qua việc tạo ra các cytokine liên quan đến khả năng miễn dịch đã được huấn luyện. Cell Host Microbe 2018, 23, 89–100. [Tham khảo chéo]

7. Quách, Tử; Su, Y.; Trung, C.; Ming, G.-L.; Song, H. Hydroxyl hóa 5-Methylcytosine bởi TET1 thúc đẩy quá trình khử methyl DNA tích cực trong não người trưởng thành. Ô 2011, 145, 423–434. [Tham khảo chéo]

8. Scourzic, L.; Mouly, E.; Bernard, OA TET protein và kiểm soát demethylation cytosine trong ung thư. Bộ gen Med. 2015, 7,

9. [CrossRef] 9. Rieckmann, A.; Villumsen, M.; Sørup, S.; Haugaard, LK; Ravn, H.; Roth, A.; Thợ làm bánh, JL; Benn, CS; Aaby, P. Tiêm phòng bệnh đậu mùa và bệnh lao có liên quan đến khả năng sống sót lâu dài hơn: Một nghiên cứu đoàn hệ trường hợp của Đan Mạch 1971–2010. quốc tế J. Dịch tễ học. 2016, 46, 695–705. [Tham khảo chéo]

10. Covián, C.; Fernández-Fierro, A.; Retamal-Díaz, A.; Điaz, FE; Vasquez, A.; Nằm, MK; Riedel, C.; González, PA; Bueno, SM; Kalergis, Bảo vệ chéo do BCG gây ra và Phát triển khả năng miễn dịch được đào tạo: Ý nghĩa đối với thiết kế vắc-xin. Đằng trước. miễn dịch. 2019, 10, 2806. [CrossRef]

11. Chủng ngừa Bacillus Calmette-guérin để ngăn ngừa nhiễm trùng cho người cao tuổi (KÍCH HOẠT). Có sẵn trực tuyến: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT03296423 (truy cập ngày 16 tháng 10 năm 2021).

12. Vắc xin BCG dành cho nhân viên y tế để phòng chống lại COVID-19 (BADAS). Có sẵn trực tuyến: https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT04348370 (được truy cập vào ngày 16 tháng 10 năm 2021).

13. Acharya, D.; Liu, G.-Q.; Gack, MU Rối loạn điều hòa phản ứng interferon loại I trong SARS-CoV-2. tự nhiên Mục sư Immunol. 2020, 20, 397–398. [CrossRef] [PubMed]

14. Blanco-Melo, D.; Nilsson-Payant, BE; Liu, W.-C.; Uh, S.; Hoagland, D.; Moller, R.; Jordan, TX; Oishi, K.; Panis, M.; Sachs, D.; et al. Phản ứng của máy chủ không cân bằng với SARS-CoV-2 thúc đẩy sự phát triển của COVID-19. Ô 2020, 181, 1036–1045.e9. [Tham khảo chéo]

15. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Trái phiếu, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Suy giảm hoạt động của interferon loại I và làm trầm trọng thêm các phản ứng viêm ở bệnh nhân Covid-19 nặng. Khoa học 2020, 369, 718–724. [Tham khảo chéo]

16. Netea, MG; Giamarellos-Bourboulis, EJ; Domınguez-Andrés, J.; Curtis, N.; van Crevel, R.; van de Veerdonk, FL; Bonten, M. Miễn dịch được đào tạo: Một công cụ để giảm tính nhạy cảm và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng-2 SARS-CoV. Ô 2020, 181, 969–977. [Tham khảo chéo]

17. Zhang, Q.; Đồ khốn, P.; Lưu, Z.; Le Pen, J.; Moncada-Velez, M.; Chen, J.; Ogishi, M.; Sabli, IKD; Hodeib, S.; Korol, C.; et al. Lỗi bẩm sinh của miễn dịch IFN loại I ở bệnh nhân mắc SARS-CoV đe dọa tính mạng-2. Khoa học 2020, 370. [CrossRef]

18. Moderbacher, CR; Ramírez, SI; Đan, JM; Đan, JM; Grifoni, A.; Vội vàng, KM; Weiskopf, D.; Belanger, S.; Abbott, Vương quốc Anh; Kim, C.; et al. Miễn dịch thích ứng đặc hiệu với kháng nguyên đối với SARS-CoV-2 trong COVID cấp tính-19 và mối liên hệ với tuổi tác và mức độ nghiêm trọng của bệnh. Ô 2020, 183, 996–1012. [CrossRef] [PubMed]

19. Sette, A.; Crotty, S. Miễn dịch thích nghi với SARS-CoV-2. Ô 2012, 184, 1–20.

20. Lucas, C.; Hoàng, P.; Klein, J.; Castro, TBR; Silva, J.; Sundaram, M.; Ellingson, MK; Mao, T.; Ồ, JE; Israelow, B.; et al. Các phân tích theo chiều dọc cho thấy sự sai lệch về mặt miễn dịch trong SARS-CoV nghiêm trọng-2. Thiên nhiên 2020, 584, 463–469. [Tham khảo chéo]

21. Hansen, CH; Michlmayr, D.; Gubbels, SM; Mølbak, K.; Ethelberg, S. Đánh giá khả năng bảo vệ khỏi tái nhiễm SARSCoV-2 trong số 4 triệu cá nhân được xét nghiệm PCR ở Đan Mạch vào năm 2020: Một nghiên cứu quan sát ở cấp độ dân số. Lancet 2021, 397, 1204–1212. [Tham khảo chéo]

22. Thép, EJ; Lindley, RA Phân tích các Haplotypes Riboswitch điều khiển bởi deaminase của APOBEC và ADAR trong các biến thể chủng RNA-2 của SARS-CoV và ý nghĩa đối với việc thiết kế vắc-xin. độ phân giải Dân biểu 2020, 4, e1–e146. Có sẵn trực tuyến: https://companyofscientists.com/index.php/rr (được truy cập vào ngày 16 tháng 10 năm 2021).

23. Tân, CW; Chia, WN; Tần, X.; Lưu, P.; Trần, MI; Tiu, C.; Hu, Z.; Chen, VCW; Trẻ, BE; Sia, WR; et al. Thử nghiệm trung hòa vi-rút thay thế-2 SARS-CoV dựa trên sự ngăn chặn qua trung gian cơ thể-ti-cơ thể đối với tương tác giữa protein-protein tăng đột biến của ACE2-. tự nhiên công nghệ sinh học. 2020, 38, 1073–1078. [Tham khảo chéo]

24. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Vương, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Phản ứng kháng thể hội tụ với SARS-CoV-2 ở những người đang hồi phục. Thiên nhiên 2020, 584, 437–442. [Tham khảo chéo]

25. Arashkia, A.; Jalilvand, S.; Mohajel, N.; Afchangi, A.; Azadmanesh, K.; Salehi-Vaziri, M.; Fazlalipour, M.; Pouriayevali, MH; Jalali, T.; Nasab, SDM; et al. Các ứng cử viên vắc-xin dựa trên protein tăng đột biến (S) cho hội chứng hô hấp cấp tính nặng-coronavirus-2: Công nghệ tiên tiến và triển vọng. Linh mục Med. Viro. 2020, 31, e2183. [Tham khảo chéo]

26. Criscuolo, E.; Diotti, RA; Đi dạo, M.; Rolla, S.; Phấn hoa.; Định vị, M.; Burioni, R.; Mancini, N.; Clementi, M.; Clementi, N. Mối tương quan yếu giữa hiệu giá kháng thể và hoạt động trung hòa trong huyết thanh từ các đối tượng bị nhiễm SARS-CoV-2. J. Med. Viro. 2021, 93, 2160–2167. [CrossRef] [PubMed]

27. Wilson, P.; Stamper, C.; Dugan, H.; Lý, L.; Asby, N.; Halfmann, P.; Trịnh, N.-Y.; Hoàng, M.; Stovicek, O.; Vương, J.; et al. Các tập hợp con tế bào B riêng biệt tạo ra phản ứng kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên chống lại SARS-CoV-2. độ phân giải vuông 2020. in sẵn. [Tham khảo chéo]

28. Rathe, JA; Hemann, EA; Eggenberger, J.; Lý, Z.; Knoll, ML; Stokes, C.; Hương, T.-Y.; Netland, J.; Takehara, KK; Hạt tiêu, M.; et al. SARS-CoV-2 Xét nghiệm huyết thanh học trong các quần thể được kiểm soát và chưa xác định cho thấy sự cần thiết của xét nghiệm trung hòa vi rút. J. Lây nhiễm. Dis. 2021, 223, 1120–1131. [CrossRef] [PubMed]

29. Nữu, L.; Wittrock, KN; Clabaugh, GC; Srivastava, V.; Cho, MW Cảnh quan cấu trúc của các kháng thể trung hòa chống lại miền liên kết với thụ thể-2 của SARS-CoV. Đằng trước. miễn dịch. 2021, 12, 647934. [CrossRef]

30. Phúc, D.; Trương, G.; Vương, Y.; Trương, Z.; Huh.; Thần, S.; Ngô, J.; Lý, B.; Lý, X.; Phương, Y.; et al. Cơ sở cấu trúc cho các kháng thể trung hòa-2 SARS-CoV với các epitop liên kết mới. PLoS sinh học. 2021, 19, e3001209. [CrossRef] [PubMed]

31. Rogers, đặc nhiệm; Zhao, F.; Hoàng, D.; Beutler, N.; Bỏng, A.; Anh ấy, WT; Limbo, O.; Smith, C.; Bài hát, G.; Woehl, J.; et al. Phân lập kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 mạnh và khả năng bảo vệ khỏi bệnh tật trong mô hình động vật nhỏ. Khoa học 2020, 369, 956–963. [Tham khảo chéo]

32. Lưu, R.; Mỹ, JL; Cotter, CA; Bá tước, PL; Erez, N.; Bành, C.; Moss, B. Một hoặc hai mũi tiêm vắc-xin có vec-tơ MVA bảo vệ chuột biến đổi gen hACE2 khỏi nhiễm trùng đường hô hấp trên và dưới của SARS-CoV-2. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2021, 118, e2026785118. [CrossRef] [PubMed]

33. Weiberg, SP; Connors, T.; Chu, Y.; Baldwin, M.; Lin, WH; Wontakal, S.; Szabo, PA; Giếng, SB; Dogra, P.; Xám, JI; et al. Phản ứng kháng thể đối với SARS-CoV2 khác biệt ở trẻ em mắc MIS-C so với người lớn mắc SARS-CoV-2. Phiên bản 1. medRxiv 2020, 20151068. [CrossRef]

34. Wilkie, BN Đáp ứng miễn dịch đường hô hấp với vi sinh vật gây bệnh. Mứt. Bác sĩ thú y. y tế. PGS. 1982, 181, 1074–1079. [PubMed]

35. Schiavone, M.; Gasperetti, A.; Mitacchione, G.; Viecca, M.; Forleo, GB Phản hồi về:-19 tái nhiễm COVID. Các cá nhân đã được tiêm phòng như một nguồn lây truyền tiềm tàng. Ơ. J. Lâm sàng. điều tra. 2021, 51, e13544. [Tham khảo chéo]

36. Bleier, BS; Ramanathan, M.; Lane, Vắc xin COVID-19 AP có thể không ngăn được nhiễm trùng mũi SARS-CoV-2 và lây truyền không có triệu chứng. tai mũi họng. Phẫu thuật đầu cổ 2021, 164, 305–307. [CrossRef] [PubMed]

37. Matsuda, K.; Migueles, SA; Hoàng, J.; Bolkhovitinov, L.; Stuccio, S.; Grossman, T.; Pullano, AA; Khang, BH; Ishida, E.; Zimmerman, M.; et al. Một loại vắc-xin cúm có vec-tơ adenovirus có khả năng sao chép tạo ra khả năng miễn dịch toàn thân và niêm mạc bền vững. J. Lâm sàng. điều tra. 2021, 131. [CrossRef]

38. Fröberg, J.; Diavatopoulos, DA Miễn dịch niêm mạc đối với nhiễm trùng coronavirus 2 hội chứng hô hấp cấp tính nặng. Curr. ý kiến. lây nhiễm. Dis. 2021, 34, 181–186. [Tham khảo chéo]

39. Cập nhật của CDC: Tóm tắt khoa học: Cơ sở lý luận cơ sở và bằng chứng cho các Khuyến nghị về sức khỏe cộng đồng dành cho những người đã được tiêm phòng đầy đủ Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh, SARS-CoV-2 2021. Cập nhật ngày 2 tháng 4 năm 2021. Có sẵn trực tuyến: https://www. cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/fully-vaccinatedpeople.html (được truy cập vào ngày 16 tháng 10 năm 2021).

40. Smith, N.; Goncalves, P.; Charbit, B.; Grzelak, L.; Beretta, M.; Planchais, C.; Bruel, T.; Rouilly, V.; Trái phiếu, V.; Hadjadj, J.; et al. Các phản ứng miễn dịch toàn thân và niêm mạc khác biệt trong quá trình nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính. tự nhiên miễn dịch. 2021, 22, 1428–1439. [Tham khảo chéo]

41. López, J.; Mommert, M.; Mouton, W.; Pizzorno, A.; Brengel-Pesce, K.; Mezidi, M.; Villard, M.; Lina, B.; Richard, J.-C.; Fassier, J.-B.; et al. Khả năng miễn dịch ban đầu của mũi với IFN loại I chống lại SARS-CoV-2 bị tổn hại ở những bệnh nhân có tự kháng thể chống lại IFN loại I. J. Exp. y tế. 2021, 218. [CrossRef]

42. Cheemarla, NR; Watkins, hỗ trợ kỹ thuật; Mihaylova, VT; Vương, B.; Zhao, D.; Vương, G.; Đất đai, ML; Foxman, EF Phản ứng miễn dịch bẩm sinh năng động xác định tính nhạy cảm với nhiễm trùng SARS-CoV-2 và động học sao chép sớm. J. Exp. y tế. 2021, 218, e20211211. [Tham khảo chéo]

43. Sterling, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claër, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Devilliers, H.; Ghillani, P.; et al. IgA chiếm ưu thế trong phản ứng kháng thể trung hòa sớm với SARS-CoV-2. Khoa học. Bản dịch. y tế. 2021, 13. [CrossRef] [PubMed]

44. Quản gia, SE; Crowley, AR; Natarajan, H.; Từ, S.; Weiner, JA; Bobak, CA; Mattox, DE; Lee, J.; Wieland-Alter, W.; Connor, RI; et al. Các đặc điểm và chức năng khác biệt của miễn dịch dịch thể toàn thân và niêm mạc giữa các cá nhân đang hồi phục{3}} với SARS-CoV. Đằng trước. miễn dịch. 2021, 11, 618685. [CrossRef] [PubMed]

45. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Vàng, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Phản ứng của kháng thể đối với vắc-xin SARS-CoV-2 mRNA có thể được phát hiện trong nước bọt. bioRxiv 2021, 11, 434841. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Hassan, ÁO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Cáo, JM; Smith, British Columbia; Harvey, IB; Chen, LẠI; Nháy mắt, ES; Wessel, AW; Trường hợp, JB; et al. Vắc xin ChAd dùng một liều trong mũi bảo vệ các đường hô hấp trên và dưới chống lại SARS-CoV-2. Ô 2020, 183, 169–184. [CrossRef] [PubMed]

47. Sui, Y.; Lý, J.; Trương, R.; Prabhu, SK; Andersen, H.; Venzon, D.; Nấu ăn, A.; Nâu, R.; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Bảo vệ chống nhiễm trùng SARS-CoV-2 bằng vắc-xin niêm mạc ở khỉ nâu. JCI Insight 2021, 6. [CrossRef]

48. Xuyên, CA; Sỹ, S.; Galen, B.; Goldstein, DY; Hoặc, E.; Keller, MJ; Herold, KC; Herold, BC Hàng rào niêm mạc tự nhiên và COVID-19 ở trẻ em. JCI Insight 2021, 6. [CrossRef]

49. Quinti, I.; Súng cối, EP; Salinas, AF; Milito, C.; Carsetti, Kháng thể R. IgA và Thiếu hụt IgA trong Nhiễm trùng-2 SARS-CoV. Đằng trước. Tế bào. lây nhiễm. vi sinh vật. 2021, 11, 655896. [CrossRef]

50. Çölkesen, F.; Kandemir, B.; Arslan, ¸S.; Çölkesen, F.; Yıldız, E.; Korkmaz, C.; Vatansev, H.; Evcen, R.; Aykan, FS; Kılınç, M.; et al. Mối quan hệ giữa sự thiếu hụt IgA chọn lọc và tiên lượng COVID-19. jpn. J. Lây nhiễm. Dis. 2021. [CrossRef]

51. Hellerstein, M. Vai trò của kháng thể so với phản ứng tế bào T bền bỉ, chất lượng cao trong khả năng miễn dịch bảo vệ chống lại SARS-CoV-2 là gì? Vắc xin X 2020, 6, 100076. [CrossRef]

52. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Morter, R.; Người lanh, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; et al. Phản ứng kháng thể và tế bào T gây ra bởi một liều vắc-xin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) duy nhất trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2. tự nhiên y tế. 2021, 27, 270–278. [Tham khảo chéo]

53. Kared, H.; Đỏ, QUẢNG CÁO; Bloch, EM; Bonny, TS; Sumatoh, Nhân sự; Kairi, F.; Carbajo, D.; Abel, B.; Newell, EW; Bettinotti, nghị sĩ; et al. SARS-CoV-2–phản ứng tế bào T cộng với CD8 đặc hiệu ở những người mắc COVID-19 đang hồi phục. J. Lâm sàng. điều tra. 2021, 131. [CrossRef]

54. Trang, Z.; Lài, X.; Mặt trời, J.; Trần, Z.; Trương, Z.; Đại, J.; Lưu, D.; Lý, Y.; Lý, F.; Vương, Y.; et al. Lập bản đồ và vai trò của phản ứng tế bào T ở chuột bị nhiễm SARS-CoV-2–. J. Exp. y tế. 2021, 218. [CrossRef]

55. Chumakov, K.; Avidan, MS; Benn, CS; Bertozzi, SM; Blatt, L.; Chang, AY; Jamison, DT; Khader, SA; Kottilil, S.; Netea, MG; et al. Vắc xin cũ cho các ca nhiễm mới: Khai thác khả năng miễn dịch bẩm sinh để kiểm soát COVID-19 và ngăn chặn các đại dịch trong tương lai. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2021, 118. [CrossRef]

56. Parmar, K.; Siddiqui, A.; Nugent, Vắc xin K. Bacillus Calmette-Guerin và Miễn dịch không đặc hiệu. Là. J. Med. Khoa học. 2021, 361, 683–689. [Tham khảo chéo]

57. Gào, KM; Derr, AG; Quách, Z.; Nundel, K.; Marshak-Rothstein, A.; Finberg, RW; Wang, JP RNA-seq rửa mũi cho người tiết lộ các phản ứng miễn dịch bẩm sinh đặc hiệu tế bào khác biệt giữa bệnh cúm và SARS-CoV-2. JCI Insight 2021. [CrossRef] [PubMed]

58. Chu, H.; Trịnh, F.; Lý, L.; Tấn, Y.; Luo, Y.; Lý, Z.; Zeng, J.; Đường, L.; Lý, Z.; Hạ, N.; et al. Một nghiên cứu về gen của vật chủ Trung Quốc đã phát hiện ra IFN và mối quan hệ nhân quả của các đặc điểm xét nghiệm đối với mức độ nghiêm trọng của COVID-19. iScience 2021, 24. [CrossRef]

59. Ivanova, EN; Devlin, JC; Bửu, TB; Koide, A.; Cornelius, A.; Samanovic, MI; Herrera, A.; Mimitou, EP; Trương, C.; Thiết kế, L.; et al. Dấu hiệu phản ứng miễn dịch riêng biệt đối với vắc-xin SARS-CoV-2 mRNA so với nhiễm trùng. medRxiv 2021, 255677. [CrossRef]

60. Thép, EJ; Gorczynski, RM; Lindley, RA; Tokoro, G.; Wallis, ĐH; Đền thờ, R.; Wickramasinghe, NC Dấu chấm hết cho đại dịch COVID-19? lây nhiễm. Dis Ther. 2021, 2, 1–5.

61. Tiểu, Y.; Lidsky, PV; Shirogane, Y.; Aviner, R.; Ngô, C.-T.; Lý, W.; Lý, W.; Trịnh, W.; Talbot, D.; Bắt, A.; et al. Một chiến lược bộ gen virus bị lỗi tạo ra khả năng miễn dịch bảo vệ rộng rãi chống lại virus đường hô hấp Ô 2021. [CrossRef]

62. Rodda, LB; Netland, J.; Shehata, L.; Máy cắt tỉa, KB; Morawski, PA; Thovenel, CD; Takehara, KK; Eggenberger, J.; Hemann, EA; Người nước, Nhân sự; et al. SARS-CoV chức năng-2-Bộ nhớ miễn dịch cụ thể vẫn tồn tại sau SARS-CoV nhẹ-2. Ô 2021, 184, 169–183. [CrossRef] [PubMed]

63. Đan, JM; Mateus, J.; Katô, Y.; Vội vàng, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramírez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Trí nhớ miễn dịch đối với SARS-CoV-2 được đánh giá trong tối đa 8 tháng sau khi lây nhiễm. Khoa học 2021, 371, eabf4063. [Tham khảo chéo]

64. Rockstroh, A.; Sói, J.; Fertey, J.; Kalbitz, S.; Schroth, S.; Lübbert, C.; Ulbert, S.; Borte, S. Mối tương quan giữa các phản ứng miễn dịch dịch thể với các kháng nguyên -2 SARS-CoV khác nhau với các kháng thể trung hòa vi rút và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng trong đoàn hệ SARS-CoV-2 của Đức. Nhiễm vi khuẩn mới nổi. 2021, 10, 774–781. [CrossRef] [PubMed]

65. Dispinseri, S.; Sechi, M.; Pirillo, MF; Tolazzi, M.; Borghi, M.; Brigatti, C.; De Angelis, ML; Baratella, M.; Bazzigaluppi, E.; Venturi, G.; et al. Việc vô hiệu hóa các phản ứng kháng thể đối với SARS-CoV-2 trong bệnh nhân COVID có triệu chứng-19 là điều cần thiết và rất quan trọng để sống sót. tự nhiên cộng đồng. 2021, 12, 2670. [CrossRef]

66. Hu, F.; Chen, F.; Ou, Z.; Quạt, Q.; Tân, X.; Vương, Y.; Chảo, Y.; Kế, B.; Lý, L.; Quan, Y.; et al. Đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu bị tổn hại đối với miền liên kết với thụ thể-2 của SARS-CoV có liên quan đến sự tồn tại của vi-rút và sự thải ra định kỳ trong đường tiêu hóa. Tế bào Mol. Im-Munol. 2020, 17, 1119–1125. [CrossRef] [PubMed]

67. Boehm, E.; Kronig, tôi.; Neher, RA; Eckerle, tôi.; Vetter, P.; Kaiser, L. Các biến thể -2 của SARS-CoV mới: Đại dịch trong đại dịch. lâm sàng. vi sinh vật. lây nhiễm. 2021, 27, 1109–1117. [CrossRef] [PubMed]

68. Lindley, RA; Steele, EJ Phân tích các haplotypes-2 và trình tự bộ gen của SARS-CoV trong năm 2020 ở Victoria, Úc, trong bối cảnh giả định có sự thiếu hụt trong các phản ứng chống vi-rút deaminase miễn dịch bẩm sinh. quét. J. miễn dịch. 2021, 94, e13100. [Tham khảo chéo]

69. Vương, Z.; Schmidt, F.; Weisblum, Y.; Muecksch, F.; Barnes, CO; Finkin, S.; Schaefer-Babajew, D.; Cipolla, M.; Gaebler, C.; Lieberman, JA; et al. các kháng thể được tạo ra từ vắc-xin mRNA đối với SARS-CoV-2 và các biến thể đang lưu hành. Thiên nhiên 2021, 592, 616–622. [Tham khảo chéo]

70. Collier, DA; De Marco, A.; Ferreira, IATM; Mạnh, B.; Datir, RP; Tường, máy lạnh; Kemp, SA; Bassi, J.; Pinto, D.; Silacci-Fregni, C.; et al. Độ nhạy cảm của SARS-CoV-2 B.1.1.7 với các kháng thể tạo ra vắc-xin mRNA. Thiên nhiên 2021, 593, 136–141. [Tham khảo chéo]

71. Nguyên, M.; Hoàng, D.; Lee, C.-CD; Ngô, NC; Jackson, sáng; Chu, X.; Lưu, H.; Bành, L.; van Gils, MJ; Sanders, RW; et al. Sự phân nhánh về cấu trúc và chức năng của sự trôi dạt kháng nguyên trong các biến thể -2 SARS-CoV gần đây. Khoa học 2021, 373, 818–823. [Tham khảo chéo]

72. Trần, X.; Trần, Z.; Azman, AS; Mặt trời, R.; Lu, W.; Trịnh, N.; Chu, J.; Ngô, Q.; Đặng, X.; Triệu, Z.; et al. Lập bản đồ toàn diện về các kháng thể trung hòa chống lại các biến thể-2 của SARS-CoV do lây nhiễm tự nhiên hoặc tiêm chủng gây ra. medRxiv 2021, 5, 21256506. [CrossRef]

73. Vương, R.; Chen, J.; Cao, K.; Ngụy, G.-W. Hết vắc-xin và đột biến gia tăng nhanh chóng ở Vương quốc Anh, Hoa Kỳ, Singapore, Tây Ban Nha, Ấn Độ và{4}}các quốc gia bị tàn phá nặng nề bởi COVID. Bộ gen 2021, 113, 2158–2170. [Tham khảo chéo]

74. Chakraborty, C.; Bhattacharya, M.; Sharma, AR Trình bày các biến thể đáng lo ngại và các biến thể đáng quan tâm của hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2: Các đột biến đáng kể của chúng trong S-glycoprotein, khả năng lây nhiễm, khả năng tái nhiễm trùng, trốn thoát miễn dịch và hoạt động của vắc-xin. Linh mục Med. Viro. 2021, e2270. [Tham khảo chéo]

75. Venkatakrishnan, AJ; Anand, P.; Lenehan, P.; Ghosh, P.; Suratekar, R.; Siroha, A.; O'Horo, JC; Yao, JD; Pritt, BS; Norgan, A.; et al. Chủ nghĩa tối giản kháng nguyên của SARS-CoV-2 có liên quan đến sự gia tăng lây truyền COVID-19 trong cộng đồng và các ca nhiễm đột phá vắc-xin. medRxiv 2021, 21257668. [CrossRef]

76. Bailly, B.; Guilpain, L.; Bouiller, K.; Chirouze, C.; N'Debi, M.; Soulier, A.; Người biểu tình, V.; Pawlotsky, J.-M.; Rodriguez, C.; Fourati, S. BNT162b2 Tiêm vắc-xin Messenger RNA không ngăn được sự bùng phát của Hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2 Biến thể 501Y.V2 trong Viện dưỡng lão nhưng làm giảm mức độ lây truyền và mức độ nghiêm trọng của bệnh. lâm sàng. lây nhiễm. Dis. 2021. [CrossRef] [PubMed]

77. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Robertson, C.; Stowe, J.; Tessier, E.; Simmons, R.; Cottrell, S.; Roberts, R.; O'Doherty, M.; et al. Hiệu quả của vắc xin Pfizer-BioNTech và Oxford-AstraZeneca đối với các triệu chứng liên quan đến covid-19, nhập viện và tử vong ở người lớn tuổi ở Anh: Thử nghiệm nghiên cứu bệnh chứng âm tính. BMJ 2021, 373. [Tham khảo chéo]

78. Moline, HL; Whitaker, M.; Đặng, L.; Rhodes, JC; May mắn, J.; Phạm, H.; Patel, K.; Anglin, O.; Reingold, A.; Chai, SJ; et al. Hiệu quả của vắc xin-19 COVID trong việc ngăn ngừa nhập viện ở người lớn từ 65 tuổi trở lên—COVID-NET, 13 bang, tháng 2–tháng 4 năm 2021. Morb. tử thần. hàng tuần. Dân biểu 2021, 70, 1088–1093. [Tham khảo chéo]

79. Nghiên cứu thu thập máu từ-19 người hồi phục sau COVID đã nhập viện trước đó để xác định biểu mô vi rút gây miễn dịch. Có sẵn trực tuyến: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04397900 (truy cập vào ngày 16 tháng 10 năm 2021).

80. Kula, T.; Dezfulian, MH; Vương, CI; Abdelfattah, NS; Hartman, ZC; Wucherpfennig, KW; Lyerly, H.; Elledge, SJ T-Scan: Phương pháp toàn bộ bộ gen để khám phá có hệ thống các tế bào T. Ô 2019, 178, 1016–1028.e13. [Tham khảo chéo]

81. Bilich, T.; Nelde, A.; Heitmann, JS; Mariner, Y.; Roerden, M.; Bauer, J.; Rieth, J.; Wacker, M.; Peter, A.; Horber, S.; et al. Động lực học của tế bào T và kháng thể mô tả các peptit-2 của SARS-CoV làm trung gian cho các phản ứng miễn dịch dài hạn ở những người mắc COVID-19 đang hồi phục. Khoa học. Bản dịch. y tế. 2021, 13. [CrossRef]

82. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, Nhân sự; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gang, AO; Hadrup, SR SARS-CoV{2}} ánh xạ biểu mô tế bào T trên toàn bộ bộ gen cho thấy khả năng miễn dịch vượt trội và kích hoạt tế bào T cộng với CD8 đáng kể ở bệnh nhân COVID-19. Khoa học. miễn dịch. 2021, 6, 7550. [CrossRef]

83. Woldemeskel, Cử nhân; Garliss, CC; Các vắc-xin mRNA của Blankson, JN SARS-CoV-2 tạo ra các phản ứng tế bào T cộng với CD4 rộng giúp nhận ra các biến thể-2 của SARS-CoV và HCoV-NL63. J. Lâm sàng. điều tra. 2021, 17, e149335. [Tham khảo chéo]

84. Neidman, J.; Luo, X.; McGregor, M.; Tạ, G.; Murray, V.; Greene, nhà vệ sinh; Lý, SA; Các tế bào T đặc hiệu của SARSCoV-2-do vắc-xin Roan, NR mRNA tạo ra nhận ra các biến thể B.1.1.7 và B.1.351 nhưng khác nhau về tuổi thọ và đặc tính di chuyển tùy thuộc vào tình trạng lây nhiễm trước đó. bioRxiv 2021, 443888. [CrossRef]

85. Gallagher, KME; Leick, MB; Larson, RC; Berger, TR; Katsis, K.; khoai mỡ, JY; Grauwet, K.; Nhóm thu thập và xử lý COVID-19 của MGH; Maus, MV SARS -CoV-2 Miễn dịch tế bào T đối với các biến thể đáng lo ngại sau khi tiêm vắc-xin. bioRxiv 2021, 442455. [CrossRef]

86. Keller, MD; Harris, KM; Jensen-Wachspress, MA; Kankate, VV; Lãng, H.; Lazarski, CA; Durkee-Shock, J.; Lee, P.-H.; Chaudhry, K.; Webber, K.; et al. Các tế bào T đặc hiệu của SARS-CoV-2-được mở rộng nhanh chóng để sử dụng trong điều trị và nhắm mục tiêu vào các vùng được bảo tồn của protein màng. Máu 2020, 136, 2905–2917. [CrossRef] [PubMed]

87. Kyriakidis, NC; López-Cortés, A.; González, EV; Grimaldo, AB; Các chiến lược vắc-xin-2 của Prado, EO SARS-CoV: Đánh giá toàn diện về các ứng cử viên giai đoạn 3. Vắc xin NPJ 2021, 6, 1–17. [CrossRef] [PubMed]

88. Verbeke, R.; Lentacker, tôi.; De Smedt, SC; Dewitte, H. Bình minh của vắc-xin mRNA: Trường hợp-2 SARS-CoV. J. Kiểm soát. Phát hành 2021, 333, 511–520. [CrossRef] [PubMed]

89. Khả năng mắc COVID-19 sau khi tiêm vắc-xin: Lây nhiễm đột phát. Có sẵn trực tuyến: https://www.cdc.gov/coronavirus/20 19-ncov/vaccines/efficiency/why-measure-efficiency/breakthrough-cases.html (truy cập vào ngày 16 tháng 10 năm 2021).

90. Keehner, J.; Horton, LÊ; Binkin, NJ; Laurent, LC; Niềm tự hào, D.; Longhurst, CA; Abeles, SR; Torriani, FJ Sự bùng phát trở lại của nhiễm trùng SARS-CoV-2 trong lực lượng lao động của hệ thống y tế được tiêm phòng kỹ lưỡng. N. Anh. J. Med. 2021, 385, 1330–1332. [CrossRef] [PubMed]

91. Subramanian, SV; Kumar, A. Sự gia tăng COVID-19 không liên quan đến mức độ tiêm chủng trên 68 quốc gia và 2947 quận ở Hoa Kỳ. Ơ. J. Dịch tễ học. 2021. [CrossRef]

92. Điện ảnh, DB; Bussel, JB SARS-CoV-2 Vắc-xin–Giảm tiểu cầu do huyết khối miễn dịch gây ra. N. Anh. J. Med. 2021, 384, 2254–2256. [Tham khảo chéo]

93. Thiele, T.; Ulm, L.; Holtfreter, S.; Schönborn, L.; Kuhn, SO; Scheer, C.; Warkentin, TE; Người môi giới, BM; Becker, K.; Aurich, K.; et al. Tần suất xét nghiệm kháng thể kháng PF4/polyanion dương tính sau khi tiêm vắc-xin COVID-19 bằng ChAdOx1 nCoV-19 và BNT162b2. Máu 2021, 138, 299–303. [Tham khảo chéo]

94. Lyons-Weiler, J. Mầm bệnh có khả năng góp phần gây ra bệnh nghiêm trọng và nguy kịch cũng như tỷ lệ tử vong ở COVID-19 thông qua khả năng tự miễn dịch. J. Dịch. tự miễn dịch. 2020, 3, 100051. [CrossRef]

95. Tseng, C.-T.; Sbrana, E.; Iwata-Yoshikawa, N.; Người mới, PC; Garon, T.; Atmar, RL; Peters, CJ; Couch, RB Correction: Tiêm chủng bằng vắc-xin SARS Coronavirus dẫn đến bệnh lý miễn dịch phổi trước thách thức với vi-rút SARS. PLoS ONE 2012, 7. [CrossRef]

96. Lu, L.; Xiong, W.; Mu, J.; Trương, Q.; Trương, H.; Trâu, L.; Lý, W.; Anh ấy, L.; Sander, JW; Zhou, D. Tác động thần kinh tiềm ẩn của vắc-xin COVID-19: Đánh giá. Acta thần kinh. quét. 2021, 144, 3–12. [CrossRef] [PubMed]

97. Bozkurt, B.; Kamat, tôi.; Hotez, PJ Viêm cơ tim với vắc xin COVID-19 mRNA. Lưu hành 2021, 144, 471–484. [CrossRef] [PubMed]

98. Dotan, A.; Muller, S.; Kanduc, D.; David, P.; Halpert, G.; Shoenfeld, Y. SARS-CoV-2 như một công cụ kích hoạt khả năng tự miễn dịch. tự miễn dịch. Rev. 2021, 20, 102792. [CrossRef] [PubMed]

Reginald M. Gorczynski 1,*, Robyn A. Lindley 2,3, Edward J. Steele 4,5, và Nalin Chandra Wickramasinghe 6,7,8.

1 Viện Khoa học Y tế, Khoa Miễn dịch và Phẫu thuật, Đại học Toronto, Toronto, ON M5S 3G3, Canada

2 Khoa Bệnh học Lâm sàng, Khoa Y, Nha khoa & Khoa học Sức khỏe, Đại học Melbourne, Melbourne, VIC 3000, Úc; robyn.lindley@unimelb.edu.au

3 GMDx Group Ltd., Melbourne, VIC 3000, Úc

4 CYO'Connor ERADE Village Foundation, Piara Waters, Perth, WA 6207, Australia; e.j.steele@bigpond.com

5 Melville Analytics Pty Ltd., Melbourne, VIC 3000, Australia\

6 Buckingham Centre for Astrobiology, University of Buckingham, Buckingham MK18 1EG, UK; NCWick@gmail.com

7 Trung tâm Sinh học Vũ trụ, Đại học Ruhuna, Matara 81000, Sri Lanka

8 Viện Nghiên cứu Cơ bản Quốc gia, Kandy 20000, Sri Lanka

* Thư từ: reg.gorczynski@utoronto.ca

For more information:1950477648nn@gmail.com