Con đường tiến tới các nghiên cứu tiền lâm sàng về các bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác: Góc nhìn về các mô hình có nguồn gốc từ loài gặm nhấm và HiPSC Phần 6

Mô hình hóa Lão hóa "trong một chiếc đĩa"

Tạo ra các dấu hiệu tế bào về hình thái và chức năng liên quan đến tuổi tác. Trong khi việc lập mô hình các rối loạn phát triển thần kinh (ví dụ teo cơ tủy sống, viêm não do herpes simplex nguyên phát) với hiPSC đã thành công, thì việc tái mô phỏng chính xác các kiểu hình bệnh lý của NDD liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như AD và PD lại khó khăn hơn nhiều.

Viêm não là một căn bệnh phổ biến ảnh hưởng đến não bộ con người và thậm chí có thể dẫn đến tử vong trong trường hợp nặng. Viêm não có thể có tác động cực kỳ tiêu cực đến nhiều hệ thống trong cơ thể con người, chẳng hạn như hệ thần kinh và hô hấp. Tuy nhiên, tác động lên trí nhớ là hai chiều.

Viêm não có thể ảnh hưởng đến trí nhớ của cơ thể con người. Một số bệnh nhân mất nhiều trí nhớ khi tình trạng bệnh trở nên nghiêm trọng. Điều này là do viêm não gây tổn thương não người, dẫn đến các vấn đề trong việc truyền và nhận tín hiệu. Điều này có thể gây ra các vấn đề về trí nhớ ngắn hạn và dài hạn, tùy thuộc vào mức độ tổn thương não.

Tuy nhiên, trong quá trình điều trị bệnh viêm não, trí nhớ của cơ thể con người sẽ dần hồi phục. Lý do là vì trong quá trình điều trị, các bác sĩ sẽ cung cấp cho bệnh nhân một số loại thuốc đặc trị để dần dần phục hồi sức khỏe của các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường trí nhớ của cơ thể con người.

Đây cũng là lời nhắc nhở rằng đối với một số người dễ bị viêm não, việc thư giãn và tăng cường hệ thống miễn dịch cũng rất quan trọng, điều này có thể giúp họ tránh xa nguy cơ viêm não. Ví dụ, tham gia các hoạt động lành mạnh hơn, tránh thức khuya lâu và ăn nhiều thực phẩm bổ dưỡng hơn.

Nói tóm lại, mặc dù bệnh viêm não sẽ ảnh hưởng đến trí nhớ của cơ thể con người nhưng tác dụng này sẽ giảm bớt khi quá trình điều trị tiến triển. Đối mặt với bệnh tật một cách chính xác, duy trì lối sống lành mạnh và tích cực điều trị có thể khiến chúng ta sống tích cực hơn, trân trọng cuộc sống hơn và trải qua mỗi ngày vui vẻ. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì nó cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng, rất quan trọng đối với trí nhớ và khả năng học tập. Ngoài ra, Cistanche cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy việc cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo rằng não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm vào biết thực phẩm bổ sung để tăng cường trí nhớ

Việc lập trình lại các tế bào soma để tạo ra hiPSC sẽ xóa các dấu hiệu tuổi phân tử của các tế bào hiến tặng và đưa chúng trở lại các giai đoạn phát triển của thai nhi.2,219,220 Do đó, lĩnh vực này đã nghĩ ra nhiều chiến lược sáng tạo khác nhau để đẩy nhanh quá trình lão hóa và/hoặc trưởng thành của tế bào như một phương tiện để khắc phục hạn chế này, bao gồm sự biểu hiện quá mức ngoài tử cung của các protein liên quan đến lão hóa, chẳng hạn như progerin,221 gây ra sự rút ngắn nhân tạo của telomere,222 và tiếp xúc với nhiều chất độc khác nhau gây ra rối loạn chức năng ty thể và stress oxy hóa.223,224Một chiến lược khác để gây ra lão hóa đã được phòng thí nghiệm ChibaFalek phát triển144 và sử dụng các NPC đi qua nhiều lần để bắt chước quá trình lão hóa tự nhiên.

Chiến lược này đại diện cho một giải pháp thay thế hấp dẫn so với các phương pháp trước đây được mô tả ở trên, vì nó làm giảm các kiểu hình nhân tạo tiềm ẩn, hậu quả của việc tiếp xúc với độc tố hoặc biểu hiện ngoài tử cung, và dựa trên một quá trình tự nhiên hơn để gây ra sự lão hóa trong các mô hình tế bào của NDD. "Chuyển đổi trực tiếp" của Tế bào Soma đến mô hình thần kinh.

Ngoài ra, các phương pháp được gọi là "chuyển đổi dòng dõi/trực tiếp" hoặc "chuyển biệt hóa" đã được phát triển để giữ lại độ tuổi của nhà tài trợ và bảo tồn các dấu hiệu phân tử "già".

Cách tiếp cận này dựa trên việc tái lập trình trực tiếp các tế bào soma của con người, chẳng hạn như nguyên bào sợi, thành tế bào thần kinh thông qua việc cung cấp các yếu tố phiên mã đặc hiệu cho dòng tế bào khác nhau mà không cần giai đoạn khử biệt hóa trung gian thành hiPSCs.225–227 Một ví dụ là sự tạo ra DA do DA gây ra. tế bào thần kinh (iN) trực tiếp từ nguyên bào sợi phôi chuột228 và tế bào hình sao của con người229 như một phương tiện tạo ra một hệ thống mô hình phù hợp hơn để nghiên cứu sự thoái hóa thần kinh ở người liên quan đến tuổi tác.

Thật vậy, các phương pháp này cho phép bảo tồn các tác động lão hóa trên bộ gen. Cuối cùng, cần xem xét các hướng dẫn giải quyết các hạn chế sinh học và kỹ thuật liên quan đến công việc hiPSC, đặc biệt là sự khác biệt giữa các nhà tài trợ hiPSC, xác thực độ tinh khiết của môi trường nuôi cấy có nguồn gốc và tính ổn định di truyền. để kiểm soát tính biến thiên trong các mô hình có nguồn gốc hiPSC và để đảm bảo kết quả chắc chắn và khả năng tái tạo ở mức độ cao.

Định hướng tương lai trong các ứng dụng hiPSC trong bối cảnh sàng lọc thuốc và thuốc cá nhân hóa NDD

AD và PD biểu hiện sự biến đổi cao và không đồng nhất về các triệu chứng; do đó, mỗi bệnh lý này có thể đại diện cho một nhóm bệnh phụ,230,231 là một yếu tố cần cân nhắc quan trọng trong thiết kế thử nghiệm lâm sàng khi tiến triển DMT giả định thông qua quy trình phát triển thuốc.

Kondo và cộng sự.232 cho thấy hiPSC có nguồn gốc từ bệnh nhân fAD và sAD biểu hiện khả năng đáp ứng thuốc khác nhau khi điều trị bằng axit docosahexaenoic (DHA), một loại thuốc trước đây đã thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng AD.

Những dữ liệu này cho thấy các phân nhóm khác nhau của AD có phản ứng lâm sàng khác nhau đối với việc điều trị. Vì vậy, cần phải phân tầng những người tham gia nghiên cứu để đạt được lợi ích trong các thử nghiệm lâm sàng, ngụ ý rằng một số phương pháp điều trị đã thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng có thể vẫn có tiềm năng có hiệu quả trong một số phân nhóm bệnh AD được xác định.

Việc cải thiện các mô hình tiền lâm sàng hiện tại sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc đánh giá chính xác các loại thuốc hiện có và thuốc mới bằng cách xác định các biện pháp đo lường kết quả tốt hơn và/hoặc nhóm bệnh nhân phù hợp.

Kondo và cộng sự 232 đã chứng minh thêm công dụng của các mô hình AD có nguồn gốc từ hiPSC để sàng lọc thông lượng cao của một nhóm các hợp chất trị liệu giả định bằng cách sử dụng các kiểu hình bệnh đã được thiết lập trước đó làm thước đo kết quả, cụ thể là khả năng giảm tỷ lệ Ab42:Ab40 trong các tế bào thần kinh có nguồn gốc từ 13 tế bào thần kinh. Dòng hiPSC của bệnh nhân AD.

Sáu hợp chất chì có thể làm giảm đáng kể Ab42:Ab40 tế bào thần kinh; tuy nhiên, một trong những hợp chất chứa "cocktail" cromolyn, topiramate và bromocriptine chỉ cứu được kiểu hình bệnh này ở các tế bào thần kinh hiPSC có nguồn gốc từ bệnh nhân fAD.232 Tính nhạy cảm di truyền của bệnh nhân với các yếu tố môi trường khác nhau cũng đã được khám phá trong các mô hình PD có nguồn gốc hiPSC, đó là đảo ngược với GT,174,233cung cấp xác nhận bằng chứng về khái niệm cho cách tiếp cận cá nhân hóa đối với can thiệp trị liệu.

Nhìn chung, sự phát triển hơn nữa của công nghệ hiPSC cuối cùng có thể cho phép các nhà nghiên cứu phân loại bệnh nhân dựa trên nền tảng di truyền cụ thể của các yếu tố nguy cơ để đánh giá các phản ứng khác nhau của các quần thể di truyền đối với việc điều trị.

Phương pháp tái tạo để thoái hóa thần kinh

Khả năng tái tạo của các tế bào thần kinh não để đáp ứng với chấn thương là rất nhỏ; với sự hình thành thần kinh ở người trưởng thành bị hạn chế ở một số vùng não chọn lọc và trong các bệnh có đặc điểm thoái hóa thần kinh mãn tính, chẳng hạn như AD và PD, hậu quả là suy giảm nhận thức và hành vi là không thể đảo ngược.

Con đường thú vị nhất xuất hiện từ công nghệ hiPSC là các chiến lược kỹ thuật mô nhằm mục đích tái tạo mô thần kinh bị mất thông qua việc cấy ghép hiPSC.

Các chiến lược điều trị mang tính cách mạng này thúc đẩy khả năng phân biệt các hiPSC thành nhiều phân lớp của tế bào thần kinh và thần kinh đệm. Trong khi khái niệm cấy ghép hiPSC để kích thích tái tạo mô vẫn còn ở giai đoạn đầu, thì đây là một lĩnh vực đang phát triển nhanh chóng và bằng chứng gần đây đã chứng minh rằng cấy ghép của hiPSC và ESC có thể có lợi cho nhiều bệnh, bao gồm thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác234,235 và chấn thương tủy sống.236

Với sự liên quan nhiều hơn ở đây, một thử nghiệm lâm sàng gần đây được thực hiện bởi Song và cộng sự, liên quan đến việc cấy ghép tế bào thần kinh DA có nguồn gốc hiPSC tự thân vào bệnh nhân PD, lần đầu tiên đã phục hồi một cách hiệu quả những khiếm khuyết về vận động. Nghiên cứu đột phá này cung cấp bằng chứng về khái niệm rằng các kỹ thuật cấy ghép dựa trên hiPSC như vậy cung cấp nền tảng hoàn hảo cho liệu pháp tái tạo thành công ở NDD.

Tuy nhiên, điều quan trọng là phải thừa nhận rằng cấy ghép hiPSC đi kèm với nhiều thách thức khác nhau, bao gồm nguy cơ gây ra khối u và thải ghép của bệnh nhân.238,239 Để giảm thiểu trở ngại này, nhiều chiến lược lẩn tránh miễn dịch nhằm khắc phục tình trạng đào thải miễn dịch hiện đang được phát triển.240,241

Kết hợp với các đặc tính tự tái tạo của chúng, hiPSC sở hữu nhiều tính năng rất được mong đợi đối với y học tái tạo được cá nhân hóa và khiến chúng trở thành ứng cử viên lý tưởng cho các liệu pháp dựa trên tái tạo trong các rối loạn thần kinh trung ương.242–245 Việc cấy ghép hiPSC mở ra các chiến lược điều trị để giải quyết không chỉ việc phục hồi các mô bị mất mà còn cần đến DMT bằng cách sử dụng các tế bào đã được chỉnh sửa gen.

Xuất phát từ bệnh nhân, hiPSC có thể trải qua quá trình điều trị biến đổi gen trong ống nghiệm, chẳng hạn như sử dụng công nghệ CRISPR-Cas9 để điều chỉnh mục tiêu gen bị đột biến.

Sau đó, các tế bào đã được chỉnh sửa về mặt di truyền có thể được thay thế ở bệnh nhân lâm sàng. Các cấu trúc biến đổi DNA như vậy lý tưởng nhất là duy trì ở dạng episomal và tự bất hoạt vào thời điểm mô được cấy ghép vào bệnh nhân để giảm khả năng xảy ra các tác động ngoài mục tiêu.

Lộ trình gửi các sản phẩm điều tra (IP) mới để điều trị PD và AD

Tổng quan về lộ trình phát triển hiện tại cho các IP

Các nghiên cứu tiền lâm sàng về phương pháp trị liệu PD và AD mới rất quan trọng trong quá trình phát triển IP. Mục tiêu của chương trình tiền lâm sàng toàn diện cho liệu pháp tế bào và IP GT (CGTIP) bao gồm: (1) thiết lập tính hợp lý về mặt sinh học (lựa chọn mục tiêu); (2) xác định mức liều có hoạt tính sinh học (phát triển và tối ưu hóa hợp chất chì); (3) lựa chọn mức liều khởi đầu tiềm năng, lịch trình tăng liều và chế độ dùng thuốc cho các thử nghiệm lâm sàng; và (4) thiết lập tính khả thi và an toàn hợp lý của lộ trình quản lý lâm sàng (ROA) do CGT-IP đề xuất.

Các bước này rất quan trọng trong quá trình chuẩn bị sản phẩm để nộp đơn đăng ký Thuốc mới điều tra (IND) và Đơn đăng ký giấy phép sinh học (BLA). (1) mức độ tham gia và hiệu quả của mục tiêu thấp và (4) hồ sơ an toàn không đạt yêu cầu là một trong những lý do phổ biến nhất dẫn đến sự thất bại của CGT-IP đối với liệu pháp điều trị PD và AD (Hình 2).

Hơn nữa, một đánh giá hồi cứu gần đây về việc FDA trì hoãn hoặc từ chối phê duyệt các thực thể y tế mới trong khoảng thời gian từ 2000 đến 2012 cho thấy rằng việc xây dựng không toàn diện về hiệu quả mục tiêu và xác định hồ sơ an toàn thuốc là những yếu tố chính gây ra sự thất bại của các chương trình phát triển thuốc cho NDD, bao gồm AD và PD.246

Nghiên cứu này cũng nêu lên mối lo ngại về khả năng chuyển đổi khá thấp khi chuyển từ nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật sang thử nghiệm lâm sàng trên người. Điều quan trọng cần lưu ý là FDA nhận thức rõ về những thiếu sót này. FDA gần đây đã đưa ra các hướng dẫn khuyến nghị giảm thiểu việc sử dụng động vật để xác nhận IP. Ví dụ, trong bối cảnh sản phẩm lâm sàng có khả năng tương thích đặc hiệu với loài thấp, FDA cho phép thử nghiệm các hệ thống xác nhận thay thế có đặc tính tương tự và phù hợp đã được chứng minh.

Sự xuất hiện của hiPSCs có nguồn gốc từ bệnh nhân AD và PD và các nền tảng liên quan được nêu trong tổng quan này có thể cung cấp một hệ thống thử nghiệm thay thế như vậy để phát triển CGT-IP giả định. Phù hợp với các khuyến nghị này, việc tiến hành các nghiên cứu dựa trên in vitro bao gồm xác định an toàn, tối ưu hóa liều lượng, xét nghiệm chức năng , kiểu hình miễn dịch, đánh giá hình thái, dữ liệu độc tính sớm, dược động học và dược lực học của IP có thể đáp ứng yêu cầu của FDA trong việc thiết lập mối liên quan sinh học của sản phẩm.

Hơn nữa, với việc sử dụng các nghiên cứu in vitro, hiPSC chủ yếu sẽ có lợi cho việc xác định các vấn đề an toàn tiềm ẩn và cơ chế hoạt động (MOA) của CGT-IP nghiên cứu. Những cân nhắc này rất phù hợp với hướng dẫn của FDA khuyến nghị kết hợp các nguyên tắc của "3R", để xây dựng các giao thức phương pháp thử nghiệm nhằm khuyến khích giảm thiểu, cải tiến và thay thế việc sử dụng động vật, như là bước tiếp theo các quy định hiện hành của Đạo luật Phúc lợi Động vật sửa đổi của 1976 (7 USC2131 và tiếp theo).

Khái niệm thay thế các chế độ động vật hỗ trợ tiện ích của các chương trình lập mô hình in vitro AD và PD. Tính phù hợp của những nỗ lực này cần được xem xét rộng rãi hơn với việc đánh giá "tác động chuyển đổi", nếu có, về khả năng của chương trình thử nghiệm tiền lâm sàng trong việc cung cấp dữ liệu cần thiết về tính an toàn và hoạt động của sản phẩm CGT-IP.

Cuộc thảo luận ở trên gợi ý khả năng tạo ra một danh mục sớm của chương trình trị liệu để cải thiện IND bằng cách sử dụng chủ yếu thử nghiệm và xác nhận trong ống nghiệm, đặc biệt là trong bối cảnh thử nghiệm tiền lâm sàng, cũng như điểm kiểm tra thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1a (Hình 2). Hơn nữa, các phân tích nâng cao, bao gồm đánh giá độ an toàn và độc tính ở giới hạn liều, có thể dựa ít nhất một phần vào các phép đo trong ống nghiệm.

Dữ liệu về độ an toàn, dược động học, dược lực học, khả năng dung nạp và dấu ấn sinh học mới có liên quan đến lâm sàng này sau đó sẽ cung cấp thông tin cho các quyết định lâm sàng tiếp theo liên quan đến IP mới. Do đó, việc tiến hành các nghiên cứu cần thiết trên động vật để giải quyết mọi vấn đề còn tồn tại chỉ nên được xem xét sau khi quá trình phát triển sản phẩm CGT-IP tiến tới nghiên cứu tiền lâm sàng giai đoạn sau.

Ví dụ: nếu xảy ra thay đổi về sản xuất/công thức, khiến khả năng so sánh của sản phẩm CGT giai đoạn sau với sản phẩm được sử dụng trong giai đoạn đầu (thử nghiệm in vitro) là không chắc chắn, thì có thể cần các nghiên cứu tiền lâm sàng in vivo bổ sung để kết nối hai sản phẩm. Các nghiên cứu bắc cầu như vậy cho phép dữ liệu được thu thập cùng với sản phẩm ở giai đoạn đầu để hỗ trợ việc phát triển hoặc cấp phép ở giai đoạn sau.

Do đó, chúng tôi đề nghị rằng trước khi bắt đầu các nghiên cứu tiền lâm sàng dứt khoát ở động vật, nên thực hiện các nghiên cứu in vitro để xác định các vấn đề an toàn tiềm ẩn và MOA của sản phẩm CGT-IP nghiên cứu (Hình 2).

Như đã nói, chúng tôi khuyên bạn nên bổ sung các nghiên cứu in vitro bằng các đánh giá về kiểu hình sinh lý và chức năng của sản phẩm sau khi sử dụng in vivo. Các đánh giá sẽ kiểm tra cụ thể sự cải thiện các kiểu hình bệnh tiêu chuẩn được thiết lập trong các mô hình bệnh dựa trên hiPSC, như đã được chứng minh trước đây.140,174,193,233

Theo đó, chương trình thử nghiệm tiền lâm sàng nên kết hợp cách tiếp cận đa yếu tố, từng bước để đạt được sự hiểu biết về tính hợp lý sinh học của việc sử dụng sản phẩm CGT nghiên cứu trong các quần thể bệnh nhân AD và PD dự kiến. Để phân tích quy trình chứng nhận sản phẩm GT để nộp IND, chúng tôi khuyên bạn nên liên hệ với FDA ở những bước phát triển sản phẩm sớm nhất, thông qua cơ chế trước IND, đây là một cuộc thảo luận không chính thức, không ràng buộc giữa những người đánh giá từ ngành Dược lý/Độc chất học. Chi nhánh của tổ chức và điều tra viên.

Lời khuyên của Trung tâm Nghiên cứu và Đánh giá Sinh học (CBER)/Văn phòng Trị liệu Tế bào, Mô và Gen (OCTGT) sẽ cực kỳ có giá trị để xem xét khi chuẩn bị các đề cương cuối cùng cho các nghiên cứu tiền lâm sàng xác định, cũng như trong việc chuẩn bị các phần khác nhau của tài liệu tóm tắt cho cuộc họp trước IND.

Các loài động vật được chọn để đánh giá hoạt tính sinh học và độ an toàn phải thể hiện phản ứng sinh học đối với sản phẩm CGT nghiên cứu, tương tự như phản ứng mong đợi ở người, để tạo ra dữ liệu hướng dẫn thiết kế thử nghiệm lâm sàng.

Những cân nhắc để xác định loài liên quan bao gồm: (1) khả năng so sánh về sinh lý và giải phẫu với con người; (2) tính dễ bị ảnh hưởng/khả năng lây nhiễm và nhân bản của các vectơ virus hoặc vectơ vi sinh vật đối với GT; (3) khả năng miễn dịch đối với sản phẩm CGT của người hoặc gen chuyển của người được biểu hiện bằng sản phẩm GT; và (4) tính khả thi của việc sử dụng hệ thống/quy trình phân phối lâm sàng theo kế hoạch.

Nhận xét kết luận

Việc theo đuổi DMT có hiệu quả lâm sàng đối với các NDD liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như AD và PD, đã gặp phải thất bại đáng kể, mặc dù đã có hơn 40 năm nghiên cứu. Nhiều yếu tố chịu trách nhiệm cho sự vắng mặt của AD và PD DMT, và các mô hình bệnh tiền lâm sàng không đầy đủ tạo thành một hạn chế lớn.

Tuy nhiên, không thể tạm dừng các thử nghiệm lâm sàng đối với các ứng cử viên DMT giả định trong khi chờ đợi mô hình NDD "hoàn hảo". Các quy định hiện tại của IND có thể cản trở nghiên cứu hiện tại và tương lai về phương pháp điều trị NDD do quá phụ thuộc vào dữ liệu được tạo ra từ các mô hình động vật không đầy đủ, làm chậm thêm tiến trình đạt được DMT.

Với sự xuất hiện của hiPSC có nguồn gốc từ bệnh nhân, lĩnh vực này đã bước vào một kỷ nguyên mới trong nghiên cứu NDD, cho phép điều tra tiền lâm sàng trong bối cảnh nền tảng di truyền của mỗi bệnh nhân, đây là chìa khóa trong sự phát triển DMTs đối với các bệnh di truyền phức tạp. Được kết hợp với các kỹ thuật phân phối và chỉnh sửa gen mới, hiPSC đại diện cho một bộ công cụ tiền lâm sàng mới nổi và đầy hứa hẹn, tạo điều kiện thuận lợi cho việc mô hình hóa bệnh và khám phá thuốc.

Tóm lại, trong khi tiện ích của các mô hình gặm nhấm có giá trị trong một số khía cạnh đánh giá tiền lâm sàng, chẳng hạn như đánh giá hồ sơ an toàn, hoạt tính sinh học toàn thân và kết quả chức năng, chúng ta cần (1) thừa nhận lợi ích của các mô hình NDD được tạo ra từ hiPSC và coi tiện ích của chúng như một sự bổ sung nền tảng để đánh giá hiệu quả điều trị trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, (2) nỗ lực cải thiện các mô hình dựa trên tế bào và động vật hiện tại - và các mô hình tùy chỉnh sẽ có thể áp dụng để đánh giá các liệu pháp y học chính xác và (3) xác định kết quả điều trị có thể đo lường được của can thiệp trị liệu và theo đó , chọn hệ thống mô hình phù hợp nhất.

THÔNG TIN BỔ SUNG

Thông tin bổ sung có thể được tìm thấy trực tuyến tạihttps://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.-C., Wu, Y.-T., và Prina, M. (2015). Báo cáo bệnh Alzheimer thế giới năm 2015 Tác động toàn cầu của Bệnh mất trí nhớ Phân tích về tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ mắc bệnh, chi phí và xu hướng (Tổ chức bệnh Alzheimer quốc tế).

2. Murray, CJL, Vos, T. và Lopez, A.; GBD 2015 Cộng tác viên về Tỷ lệ mắc và Tỷ lệ mắc bệnh và thương tích (2016). Tỷ lệ mắc, tỷ lệ lưu hành và số năm sống trong tình trạng khuyết tật toàn cầu, khu vực và quốc gia đối với 310 bệnh tật và thương tích, 1990-2015: một phân tích có hệ thống cho Nghiên cứu Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu năm 2015. Lancet 388, 1545–1602.

3. Qiu, C., Kivipelto, M. và von Strauss, E. (2009). Dịch tễ học bệnh Alzheimer: sự xuất hiện, các yếu tố quyết định và chiến lược can thiệp. Đối thoại Clin.Neurosci. 11, 111–128.

4. Levy, G. (2007). Mối quan hệ của bệnh Parkinson với lão hóa. Vòm. Thần kinh. 64,1242–1246.

5. Hebert, LE, Weuve, J., Scherr, PA và Evans, DA (2013). Bệnh Alzheimer ở ​​Hoa Kỳ (2010-2050) được ước tính bằng điều tra dân số năm 2010. Thần kinh học 80, 1778–1783.

6. Hiệp hội bệnh Alzheimer (2020). Sự kiện và số liệu về bệnh Alzheimer năm 2020. Bệnh mất trí nhớ Alzheimer. 16, 391–460.

7. Wimo, A., Guerchet, M., Ali, GC, Wu, YT, Prina, AM, Winblad, B., Jönsson, L.,Liu, Z., và Prince, M. (2017). Chi phí cho bệnh mất trí nhớ trên toàn thế giới năm 2015 và so sánh với năm 2010. Bệnh mất trí nhớ Alzheimer. 13, 1–7.

8. Cummings, JL, Morstorf, T. và Zhong, K. (2014). Lộ trình phát triển thuốc điều trị bệnh Alzheimer: ít ứng viên, thường xuyên thất bại. Bệnh Alzheimer Res. Đó. 6, 37.

9. Dong, J., Cui, Y., Li, S., và Le, W. (2016). Các phương pháp điều trị bằng dược phẩm hiện tại và các liệu pháp thay thế cho bệnh Parkinson. Curr. Thuốc thần kinh. 14, 339–355.

10. Stoker, TB (2018). Bệnh Parkinson: Sinh bệnh học và các khía cạnh lâm sàng., JCGreenland, ed. (Ấn phẩm Codon). https://doi.org/10.15586/codonpublications. Bệnh Parkinson.2018.

11. Hùng, SY và Fu, WM (2017). Các ứng cử viên thuốc trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh Alzheimer. J. Sinh học. Khoa học. 24, 47.

12. Lang, AE và Epay, AJ (2018). Sửa đổi bệnh trong bệnh Parkinson: Phương pháp tiếp cận hiện tại, thách thức và cân nhắc trong tương lai. Thứ Hai. Bất hòa. 33.660–677.

For more information:1950477648nn@gmail.com