Vai trò của ILC2 ở thận trong viêm thận và xơ hóa
Feb 20, 2022
Tế bào lymphoid bẩm sinh (ILC) là một quần thể tế bào lympho được phát hiện gần đây có khả năng sản xuất cytokine cao. ILC loại -2 (ILC2s) được nghiên cứu nhiều nhất và chúng tạo ra phản ứng miễn dịch loại -2 nhanh chóng để loại bỏ nhiễm giun sán. Kích hoạt ILC2 lớn và bền vững gây ra viêm mô dị ứng, vì vậy điều quan trọng là phải duy trì hoạt động ILC2 chính xác để cân bằng nội môi miễn dịch. ILC 2- kích hoạt cytokine IL -33 được giải phóng từ các tế bào biểu mô khi mô bị tổn thương và nó được điều chỉnh theo nhiều cách khác nhaubệnh thậnmô hình chuột và trongbệnh thậnngười bệnh. Nhiềubệnh thậncuối cùng dẫn đến xơ hóa thận, đây là một con đường phổ biến dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối và là một bệnh mãn tínhbệnh thậntriệu chứng. Sự tiến triển của xơ hóa thận bị ảnh hưởng bởi hệ thống miễn dịch bẩm sinh, bao gồm các ILC2 thường trú ở thận; tuy nhiên, vai trò của ILC2s trong xơ hóa thận vẫn chưa được hiểu rõ. Trong bài tổng quan này, chúng tôi tóm tắt chức năng và đặc điểm của ILC2 thận theo nhiều cách khác nhaubệnh thậnvà nêu bật những đóng góp đã biết và tiềm năng của ILC2 choquả thậnxơ hóa.
Từ khóa:ILC2, xơ hóa thận, CKD - bệnh thận mãn tính, ILCreg, IL -33
GIỚI THIỆU Quả thậnxơ hóa là một tình trạng nghiêm trọng dẫn đếnquả thậnrối loạn chức năng và là một đặc điểm chung của mãn tínhbệnh thận(CKD), đang gia tăng trên khắp thế giới (1). Vấn đề lâm sàng chính trong sự tiến triển của xơ hóa thận là mấtchức năng thận, yêu cầu lọc máu hoặcghép thậntrong bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (2).Chấn thương thận, chẳng hạn như dấu sắcchấn thương thận(AKI) hoặc viêm cầu thận, góp phần vào sự tiến triển củathận fbệnh ibrosis và bệnh lý CKD. Các yếu tố môi trường bao gồm hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường và tăng huyết áp cũng là những yếu tố nguy cơ khởi phát và tiến triển bệnh thận. Gần đây, tình trạng liên tục từ AKI đến CKD đã được công nhận là một vấn đề lâm sàng góp phần vào quá trình xơ hóa (3). Vì vậy, việc thiết lập các liệu pháp điều trị xơ hóa thận sẽ cải thiện chất lượng cuộc sống không chỉ chobệnh thậnbệnh nhân mà còn cho các bệnh nhân xơ hóa mô khác nhau.
Xơ hóa mô liên quan đến một số yếu tố nguyên nhân, chẳng hạn như quá trình chuyển đổi biểu mô và nội mô-trung mô và hệ thống miễn dịch (4, 5). bên trongthận,nguyên bào sợi trong mô đệm thận biến đổi thành nguyên bào sợi bởi các yếu tố tiền nguyên bào như TGF-b, PDGF, FGF2, và CTGF, và biểu hiện các dấu hiệu duy nhất của nguyên bào sợi là a-SMA và fibronectin (6–8). Các yếu tố tiền nguyên bào này được coi là xuất phát từ các đại thực bào thâm nhiễm gây ra viêm nhiễm và các Tregs di chuyển để sửa chữa tổn thương mô (9, 10). TGF-b bắt nguồn từquả thận- Đại thực bào M2 được lọc và Tregs tăng cường xơ hóa thận (10–12). Hơn nữa, đã có báo cáo rằng các tế bào lymphoid bẩm sinh mới được xác định, ILC, có liên quan đến xơ hóa mô, bao gồm cả ở phổi, gan và ruột (13–16). Trongthận,ILC2 có chức năng bảo vệ chống lại AKI và viêm cầu thận, nhưng vẫn chưa rõ liệu chúng có liên quan đếnquả thậnxơ hóa.
Là một ILC 2- kích hoạt cytokine, IL -33 là một thành viên của họ IL -1 và đã được công nhận là "chất báo động" được biểu hiện phổ biến trong các tế bào mô khác nhau (17, 18 ). Protein IL -33 được chia thành ba miền, miền hạt nhân, miền trung tâm và IL -1- giống như miền cytokine (19, 20). IL -33 được phân bố thành phần trong nhân của tế bào biểu mô trong điều kiện cơ bản bằng cách liên kết histone H2A -2 B dimer và mô-típ liên kết nhiễm sắc chất trong vùng nhân (21). Khi bắt đầu quá trình viêm, IL có chiều dài đầy đủ được dự trữ -33 được giải phóng nhanh chóng khỏi nhân và các protease có nguồn gốc từ tế bào viêm thâm nhập sẽ hoạt động trên vị trí phân cắt ở miền trung tâm (22). Cleaved-IL -33 có hoạt tính cao và liên kết với tế bào biểu hiện ST2 (thụ thể IL -33), dẫn đến cảm ứng tín hiệu MyD 88- IRAK-TRAF để tăng sinh, tồn tại và cytokine sản xuất (18, 23). IL -33- Báo hiệu ST2 được điều chỉnh bởi nhiềuquả thậnchấn thương và bệnh tật, dẫn đến việc kích hoạt các ILC2 trongquả thận(24–27); tuy nhiên, nó có khả năng phụ thuộc vào lượng IL -33 liệu ILC2 có đóng vai trò bảo vệ hay tiến triển trong bệnh thận. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng ILC2 ở thận có vai trò quan trọng trong cácbệnh thậnvà xơ hóa và sửa chữa mô (28–33), do đó những tế bào này đang được tập trung vào như một mục tiêu điều trị mới. Ở đây, chúng tôi nêu bật những phát hiện gần đây về ILC thận, đặc biệt là ILC2, trongbệnh thậndẫn tớiquả thậnxơ hóa.
ILC SUBSETS ILCs thiếu các thụ thể đặc hiệu với kháng nguyên, như thụ thể tế bào T (TCR) và thụ thể tế bào B (BCR), và không biểu hiện các dấu hiệu dòng tế bào miễn dịch cổ điển. ILC được kích hoạt phụ thuộc vào các cytokine trong vi môi trường mô xung quanh và đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng, viêm và cân bằng nội môi miễn dịch (34). ILC được phân loại thành ba nhóm tùy thuộc vào chức năng của chúng: ILC1, ILC2 và ILC3, phản ánh khả năng miễn dịch có được của các tập con tế bào T trợ giúp lần lượt là Th1, Th2 và Th17. T-bet-biểu hiện ILC1 thể hiện loại -1 phản ứng miễn dịch đối với nhiễm vi-rút, GATA 3- biểu hiện ILC2s loại -2 phản ứng miễn dịch đối với nhiễm giun sán và ILC3 thể hiện RORgt sử dụng loại {{21 }} các phản ứng miễn dịch đối với nhiễm vi khuẩn. Tuy nhiên, người ta đã làm rõ rằng ILC cũng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của nhiều loại bệnh. Đặc biệt, ILC2 ở phổi có vai trò quan trọng trong bệnh hen suyễn kèm theo kháng steroid (35, 36). Do đó, việc điều chỉnh ILCs thích hợp là rất quan trọng để kiểm soát các bệnh khác nhau và duy trì cân bằng nội môi miễn dịch. Gần đây, một tập hợp con ILC mới, ILC theo quy định (ILCreg), đã được báo cáo (37). ILCregs thực hiện các chức năng ức chế miễn dịch bằng cách sản xuất IL -10 và TGF-b, tương tự như Tregs. Mặc dù ILC1, 2 và 3 thường phát triển từ các nguyên sinh chất tế bào lymphoid bẩm sinh (ILCP), ILCregs phân biệt với các tế bào sinh lympho bẩm sinh trợ giúp thông thường (CHILP) theo cách thức phụ thuộc vào Id 3- (37). Vì ILCregs không thể hiện bộ điều chỉnh chính Treg foxp3, nên không rõ liệu ILCregs có phải là một tập hợp con độc lập như Tregs hay không. Tuy nhiên, ILCregs có tiềm năng về kiểu hình và chức năng độc nhất so với Tregs, và những điều này sẽ được nghiên cứu thêm trong tương lai.
CHỨC NĂNG VÀ QUY ĐỊNH CỦA ILC2 ILC2 cư trú trong các mô khác nhau như phổi, ruột, cụm bạch huyết liên kết mỡ mạc treo (FALC), gan, da vàquả thậnvà chịu trách nhiệm chính trong việc loại bỏ giun sán nhờ phản ứng miễn dịch loại -2. Khi mô bị tổn thương do tiếp xúc với chất gây dị ứng và mầm bệnh, IL -33, IL -25 và TSLP, là những cytokine kích hoạt mạnh nhất để tăng sinh ILC2 và sản xuất cytokine, được giải phóng khỏi các tế bào biểu mô dẫn đến kích hoạt nhanh chóng ILC2 . Sau đó, các ILC2 được kích hoạt tiết ra một lượng lớn loại -2 cytokine IL -5 và IL -13, đồng thời gây ra viêm bạch cầu ái toan và tăng sản niêm mạc. Tuy nhiên, sự kích hoạt ILC2 bất thường và kéo dài gây ra các bệnh dị ứng như hen suyễn, viêm da dị ứng và viêm mũi (38–40), và do đó điều quan trọng về mặt lâm sàng là phải hiểu quy định của ILC2. Ngoài ra, ILC2 cũng sản xuất amphiregulin (Areg) và IL -9, góp phần vào việc tái tạo và sửa chữa các tổn thương mô sau khi bị viêm. Areg được tạo ra từ ILC2s thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa biểu mô để sửa chữa biểu mô (41). Hơn nữa, IL -9- sản xuất ILC2 giúp giải quyết tình trạng viêm trong bệnh viêm khớp dạng thấp (42).
Mặc dù tín hiệu IL -33 và ST2 rất quan trọng trong việc kích hoạt ILC2, các kích thích khác bao gồm các cytokine chuỗi g (gc) chung (IL -2, -7, -9, 15) và cộng -các phân tử kích thích (ICOS, GITR, PD -1) được yêu cầu để điều chỉnh ILC2 (43–45). Nhiều nghiên cứu đã xác định các chất điều hòa ILC2 tích cực hoặc tiêu cực như sau: cytokine (IL -25, TSLP, IFN-g, IL -27), neuropeptide (VIP, NMU, CGRP), chất dẫn truyền thần kinh (catecholamine, acetylcholine ), chất trung gian lipid (prostaglandin và lipoxit từ con đường axit arachidonic), nội tiết tố (androgen và estrogen), và chất dinh dưỡng (vitamin A và D và butylate) (46–55). Vì ILC2 được phân bố trong các mô khác nhau, nên người ta cho rằng tồn tại các cơ chế điều hòa cụ thể của mô và các yếu tố của ILC2. Trước đây chúng tôi đã báo cáo rằng chất phản ứng stress oxy hóa Nrf2 kích hoạt các ILC2 ở phổi và sự hoạt hóa của chúng giúp cải thiện tình trạng viêm dị ứng phổi (56). Ứng suất oxy hóa thường xuyên được tạo ra trongchấn thương thậnvà bệnh tật, do đó ILC2 ở thận có thể được điều chỉnh bởi con đường Keap 1- Nrf2. Tổng hợp lại, ILC2 được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố khác nhau và có vai trò đa dạng tùy thuộc vào môi trường mô.
RENAL ILC2 VÀ CÁC BỆNHILC2 cũng cư trú khắp thận của chuột và đặc biệt khu trú trong mạch thận. GATA 3- biểu hiện ILC2 là tập hợp con ILC chính (70 ~ 80 phần trăm ILC) trong thận chó, trong khi ILC1 biểu hiện T-bet và ILC3 thể hiện RORgt là ít hơn 10 phần trăm ILC (2 7 ). Các ILC2 trong thận biểu hiện rõ ràng IL -5 và IL -13 trong điều kiện trạng thái ổn định và hầu như tất cả IL được biểu hiện -5 đều bắt nguồn từ ILC2 chứ không phải Th2 (57). Mặc dù ILC2s chiếm khoảng 1 phần trăm tổng số bạch cầu thận, biểu hiện IL -33 được điều chỉnh ở một sốbệnh thậnmô hình, chỉ ra rằng ILC2 ở thận có khả năng được kích hoạt và thực hiện các chức năng chưa biết ở cả giai đoạn cấp tính và mãn tính (Hình 1).
AKI biểu hiện như rối loạn chức năng cấp tính của thận, gây mất cân bằng điện giải và có liên quan đến CKD, xơ hóa và các bệnh tim mạch. AKI là do chấn thương do chấn thương, giảm tưới máu thận do phẫu thuật, và các bệnh thận và mạch máu khác nhau (58). Các AKI đã được điều tra bằng cách sử dụng các mô hình động vật AKI thực nghiệm được gây ra bởi các phương pháp như thuốc, chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ (IRI), và nhiễm trùng huyết (59). Gần đây, người ta đã báo cáo rằng ILC2s và IL -33 có liên quan đến bệnh sinh AKI. Trong mô hình AKI do cisplatin gây ra, Akcay et al. đã chứng minh rằng việc quản lý IL -33 tái tổ hợp làm trầm trọng thêm AKI, trong khi ST2 hòa tan, liên kết với IL -33 được ưu tiên để vô hiệu hóa hoạt động của nó, cải thiện cơ chế bệnh sinh của nó (60). Sử dụng IL -33 liều cao gây ra sự tiến triển của AKI theo cách thức phụ thuộc vào tế bào T. Ngược lại, IL liều thấp -33 có tác dụng bảo vệ chống lại AKI. Các mô hình IRI thường được sử dụng để xác định các cơ chế gây ra bệnh sinh AKI và cho thấy rằng phản ứng miễn dịch bẩm sinh có một vai trò quan trọng. Cao và cộng sự. nhận thấy rằng tiền xử lý với IL -33 cải thiện tổn thương thận và phục hồichức năng thậnở chuột do IRI gây ra (29). ILC2 trong thận tăng lên ở chuột bị loại Rag 1- khi sử dụng IL -33, và dẫn đến giảm điểm tổn thương ống thận và creatinin huyết thanh bất kể khả năng miễn dịch có được. Tuy nhiên, việc giảm ILC bằng cách sử dụng kháng thể chống CD90 ở chuột Rag 1- KO không giải cứu được tổn thương ống. Hơn nữa, sự chuyển giao thích ứng của ILC2 ở thận tăng sinh ex vivo giúp cải thiện tình trạng tổn thương thận. Những kết quả này chỉ ra rằng lượng ILC2 dồi dào trongquả thậncó tác dụng bảo vệ thận và cải thiệnchức năng thậntrong AKI.
CKD có nhiều nguồn gốc khác nhau như bệnh tiểu đường, tăng huyết áp, và các phản ứng miễn dịch và độc hại (1). Các bệnh lý khác nhau bao gồm viêm mãn tính và xơ hóa thận có liên quan đến các nguyên nhân cơ bản của CKDs. Người ta đã làm rõ rằng ILC2 ở thận có vai trò quan trọng trong cả bệnh lý AKI và CKD. IL -33 cũng làm giảm tổn thương cầu thận do viêm thận lupus (61). Hơn nữa, loại -2 đáp ứng miễn dịch do IL -25 gây ra và sự cảm ứng của đại thực bào M2 có thể làm giảm bớt tổn thương thận trong bệnh thận do adriamycin, là một mô hình CKD được sử dụng rộng rãi (28). Những tác dụng bảo vệ này yêu cầu bạch cầu ái toan được thu nhận bởi IL -5 được tạo ra từ ILC2s và IL -33 không bảo vệ đượcchức năng thậnmặc dù lượng ILC2 dồi dào ở chuột DdblGATA thiếu bạch cầu ái toan. Tuy nhiên, bạch cầu ái toan được coi là tế bào tiền viêm trong các bệnh khác nhau, vì vậy việc tích lũy bạch cầu ái toan có bảo vệ chống lại tổn thương thận hay không vẫn chưa được làm rõ. Ngoài ra, ILC2 được giữ lại trong murinethậntrong tối đa tám tuần bằng cách sử dụng IL - 33 trong bốn ngày liên tiếp, do đó, có lợi ích lâm sàng khi kích hoạt bền vững ILC2 cho liệu pháp CKD. Điều thú vị là IL -233, một cytokine hợp nhất của IL -2 và IL -33,
cống hiến choquả thậnbảo vệ khỏi bệnh thận do tiểu đường (30). IL -233 làm giảm sự tăng đường huyết và protein niệu ở chuột BTBR.Cg- Lep ob / ob và có khả năng điều trị đối với bệnh thận do tiểu đường loại -2. Những phát hiện này ngụ ý rằng ILC2 là một mục tiêu điều trị tiềm năng trong AKI và CKD.
Ở người, ILC (dòng dõi - CD127 cộng với CD161 cộng với quần thể) chiếm 0. 5 phần trăm trở xuống trong tổng sốthận ltế bào ympho (28). Ngược lại với thận của chuột, ILC2 của con người chiếm 40% hoặc ít hơn ILC trongthận, và ILC3 là thành phần chính. Không rõ sự khác biệt này trong các thành phần ILC của thận người và chuột ảnh hưởng như thế nàoquả thậncân bằng nội môi và cơ chế bệnh sinh. Một nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng ILC2 trong máu được điều chỉnh ở bệnh nhân ESRD (62); tuy nhiên, không rõ liệu độ cao này có liên quan đến bệnh sinh ESRD hay không. Hơn nữa, nó cũng đã được báo cáo rằng những thay đổi của ILC máu tương quan với mức độ nghiêm trọng của DN và LN (63, 64). Cần phải điều tra thêm để xác định xem ILC2 trong thận của con người là bạn hay thù trongbệnh thận.
ILC2 ĐÓNG GÓP ĐỂ TIẾN HÀNH SỬA CHỮA RENAL?ILC2 cũng đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến quá trình xơ hóa mô khác nhau. ILC2 góp phần lắng đọng collagen qua IL -25 dẫn đến xơ phổi (13). IL -33 là một tế bào nguyên bào nuôi và thúc đẩy sự khởi đầu và tiến triển của xơ phổi tại ST 2- theo cách phụ thuộc (65). Một số nghiên cứu báo cáo rằng ILC2 thường trú ở gan hoặc ở mô tim có liên quan đến xơ hóa gan hoặc tim, tương ứng (66, 67). Do đó, trục ILC 2- IL33 có thể bị ảnh hưởng để thúc đẩy quá trình xơ hóa mô.Quả thậnxơ hóa được đặc trưng bởi sự tích tụ không bình thường của chất nền ngoại bào (ECM), và sau đó phá hủy mạnh mẽquả thậncấu trúc và chức năng (68). Xơ hóa là một phần của phản ứng bình thường để phục hồi cấu trúc mô và môi trường. Trênchấn thương thận,Các tế bào biểu mô ống và mạch máu bị hư hại, và các tế bào miễn dịch thâm nhập được giải phóng các yếu tố tiền nguyên bào cùng với sự tiến triển của tổn thương thận, và sau đó các tín hiệu khác nhau được kích hoạt để thúc đẩy nguyên bào sợi chuyển sang nguyên bào sợi dương tính a-SMA. Tổn thương thận dai dẳng làm phá vỡ sự cân bằng củaSản xuất và suy thoái ECM, và tích tụ ECM quá mức dẫn đến xơ hóa bất thường, kết quảquả thậnrối loạn chức năng. Sự tiến triển của xơ hóa thận gây ra đợt cấp CKD, và bệnh lý của nó tiến triển không thể đảo ngược nếuchức năng thậnít hơn một mức nhất định, dẫn đến ESRD. Ngoài ra, mô đệm thận tạo ra erythropoietin (EPO) cần thiết cho sự phát triển của hồng cầu và sự giảm của nó gây ra bởiquả thậnxơ hóa dẫn đến thiếu máu thận. Như vậy, việc khắc phục tình trạng xơ hóa thận là một điều quan trọng về mặt lâm sàng trong thận học.
Trong quá trình tổn thương và viêm thận mãn tính, các tế bào nội mô mạch máu và thận bị tổn thương cũng giải phóng IL -33 cùng với sản xuất ECM không bình thường, và ILC2 thường trú ở thận được cho là được kích hoạt (Hình 2). Phương pháp thường được sử dụng để nghiên cứu xơ hóa thận là mô hình tắc nghẽn niệu quản một bên (UUO), và IL -33 tăng trong huyết thanh và nước tiểu trong mô hình này (24,69). Trên thực tế, ST2 cộng với các tế bào miễn dịch bẩm sinh được tăng lên trong mô hình UUO- và số lượng ILC2 cũng tăng lên ở chóquả thận(25). Hơn nữa, Liang et al. cho thấy rằng xơ hóa do IRI ở thận
được đẩy nhanh bằng cách điều trị IL -33 ngoại sinh, và xơ hóa amelio hóa ST2 hòa tan (70). Sử dụng IL -33 liều cao thúc đẩy quá trình xơ hóa thận thông qua AKI, nhưng sự ức chế IL -33 làm giảm xơ hóa thận do AKI (60). Trong khi, việc sử dụng IL -33 liều thấp và ngắn hạn làm giảm các tổn thương thận do IRI gây ra (28, 29). Những điều này có thể ngụ ý rằng sự giải phóng IL -33 khiêm tốn được gây ra bởi những tổn thương thận nhẹ ở thời điểm sớm để bảo vệ những tổn thương thận, trong khi sự phá hủy thận tiến triển gây ra sự giải phóng IL -33 quá mức và lâu dài dẫn đến những tổn thương thận trầm trọng hơn và xơ hóa. Tổng hợp lại, ILC2 thận và IL đầy đủ -33 có vai trò quan trọng trongquả thậnxơ hóa.
ILC2 đã được báo cáo để sản xuất amphiregulin (Areg) để phục hồi tính toàn vẹn của biểu mô phổi khi nhiễm virus (71, 72). Trong thận, ILC 2- sản xuất Areg cũng thực hiện chức năng bảo vệ các tổn thương thận bằng IRI và trực tiếp góp phần sửa chữa cấu trúc ống thận (29). Knock-out khỏi Areg trong ILC2 được nuôi cấy ex-vivo bằng cách sử dụng hệ thống CRISPER-Cas9 không thể khôi phục điểm tổn thương ống thận và creatinine huyết thanh, cũng như quá trình apoptosis TEC của thận. Tác dụng bảo vệ tái tạo này chịu trách nhiệm một phần trong việc chống viêm đại thực bào M2 do ILC2 hoạt hóa gây ra. Trong khi, Areg có chức năng tiến triển xơ hóa mô bao gồm gan, phổi vàquả thận(73–75). Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tín hiệu Areg-EGFR tăng cường xơ hóa thận ở các ống thận gần (76, 77). Ngoài ra, các phản ứng miễn dịch loại 2 cũng có liên quan sâu sắc đến chứng xơ hóa. Tế bào CD11c cộng với BM có nguồn gốc từ BM tạo ra Areg để đáp ứng với các tổn thương mô (78), và các Areg sản xuất này gây ra sự hoạt hóa nguyên bào sợi dẫn đến thúc đẩy quá trình xơ hóa phổi. Hơn nữa, tế bào Th2 gây bệnh trong bộ nhớ sản xuất Areg đã huấn luyện bạch cầu ái toan để sản xuất một lượng lớn osteopontin, và làm tăng tốc độ xơ hóa phổi (79). Ngoài ra, Liu et al. đã được báo cáo rằng ILC2 có tương quan nghịch với mức eGFR ở bệnh nhân tiểu đườngbệnh thậnbệnh nhân bị xơ hóa thận (63). Mặc dù vẫn chưa hiểu rõ liệu Areg được tạo ra từ ILC2 có góp phần làm tiến triển xơ hóa thận hay không, biểu hiện Areg là cần thiết cho quá trình xơ hóa do sản xuất quá mức TGF-b. Các nghiên cứu sâu hơn sẽ được làm rõ mối quan hệ giữa ILC2, Areg và TGF-b dẫn đến việc tiết lộ vai trò của ILC2 trong xơ hóa thận. Areg được phát hiện từ huyết thanh và nước tiểu của bệnh nhân CKD và AKI (77), và nó sẽ là một mục tiêu điều trị mới và dấu ấn sinh học trongquả thậnxơ hóa và các bệnh thận bao gồm CKD và AKI.
NGƯỜI CHƠI MỚI CÓ KHẢ NĂNG ILCreg TRONG KHOẢN SỬA CHỮA ĐỔI MỚIMột nguyên nhân gây xơ hóa thận là tín hiệu TGF-b, làm tăng tốc độ chuyển đổi nguyên bào sợi thành nguyên bào sợi trong mô thận (80). Các đại thực bào và Tregs xâm nhập vào thận góp phần vào sự tiến triển của xơ hóa thận thông qua sản xuất TGF-b. Ngoài ra, IL -4- và IL -13- sản xuất ILC2 có liên quan đến sự tiến triển của xơ hóa thận thông qua sự cảm ứng của đại thực bào M2 (81). Hơn nữa, Wang et al. báo cáo rằng tín hiệu TGF-b gây ra biểu hiện ST2 và góp phần vào sự phát triển của ILC2 từ các tiền nhân ILC2 (82). Do đó, mối quan hệ giữa các đại thực bào M2, Tregs và ILC2 là rất quan trọng trong quá trình xơ hóa thận, và TGF-b đóng một vai trò trung tâm trong các mạng lưới tiền nguyên bào này.
Hiện đã xác định được tập hợp con ILCreg nằm trong cả thận của người và chuột, và là nguồn cung cấp TGF-b trong thận (83). ILCregs ở thận ngăn chặn các phản ứng miễn dịch bằng cách tiết IL -10 và TGF-b, và chúng biểu hiện CD25, ICOS và yếu tố phiên mã Id3, nhưng không biểu hiện ST2 và KLRG1. ILCregs được nuôi cấy trong ống nghiệm tạo ra một lượng lớn IL -10 và TGF-b và ngăn chặn phản ứng miễn dịch bẩm sinh của ILC1 và đại thực bào. Chuyển giao thích ứng của các ILC ex vivo đã mở rộng sang chuột được điều trị bằng IRI cải thiện tình trạngtổn thương thận,vì vậy ILCregs có tiềm năng điều trị chobệnh thận.Tuy nhiên, người ta lo ngại rằng một lượng lớn TGF-b được tạo ra từ ILCregs có thể làm tăng cường xơ hóa thận, vì vậy cần có các nghiên cứu bổ sung. Thật thú vị, Morita và cộng sự. đã chứng minh rằng ILC2 là nhựa và có thể phát triển thành ILCregs trong mô mũi của con người. ILC2 được kích thích bởi IL -33 và axit retinoic được chuyển hóa thành ILCregs, tạo ra IL -10 để ngăn chặn ILC2 và CD4 cộng với sự tăng sinh tế bào T (84). Ngoài ra, Nakamura et al. đã chứng minh rằng các nguyên bào sợi có được khả năng sản xuất axit retinoic trong việc chuyển đổi thành các nguyên bào sợi trong một sốchấn thương thậnmô hình (85). Những phát hiện này chỉ ra rằng độ dẻo từ ILC 2- đến ILCreg là phổ biến trongchấn thương thận,dẫn đến sự tiến triển của xơ hóa thận. Do đó, đây là những mục tiêu điều trị tiềm năng với tư cách là tế bào nguồn TGF-b, mặc dù sự đóng góp đầy đủ của ILCregs vào quá trình xơ hóa thận vẫn còn bí ẩn.
KẾT LUẬN VÀ KIỂM TRA TƯƠNG LAI Mối quan hệ của IL -33 và ILC2 có vai trò quan trọng trong cân bằng nội môi miễn dịch ở thận vàquả thậncác bệnh dẫn đến xơ hóa thận. Mặc dù các chức năng của ILC2 trongbệnh thậndần dần được hiểu, vẫn còn mù mờ trong con người. Tuy nhiên, điều thú vị là sự thay đổi của các ILC tuần hoàn có tương quan với mức độ nghiêm trọng của một số bệnh thận. Hơn nữa, một câu hỏi thú vị là sự khác biệt có nghĩa là ILC2 chiếm ưu thế ở murine là gìquả thậnnhưng ILC3 chiếm ưu thế ở ngườiquả thận,và cần phải điều tra chi tiết hơn nữa. Khi những câu hỏi này được làm rõ, có thể làm sáng tỏ vai trò và đặc điểm của ILC2 trongquả thậnvà áp dụng nó cho các mục tiêu điều trị mới và chẩn đoán lâm sàng trong các bệnh thận.