Chiến lược Liều lượng Tigecycline ở Bệnh nhân Suy gan Nghiêm trọng

Để tìm hiểu thêm thông tin, xin vui lòng liên hệdavid.wan@wecistanche.com

Tóm tắt: Nghiên cứu này đã điều tra việc tiếp xúc với tigecycline trongbệnh nặngbệnh nhân từ quan điểm dược động học dân số để hỗ trợ dùng thuốc hợp lý ở bệnh nhân chăm sóc đặc biệt (ICU) bị suy gan cấp và mãn tính. Một bộ dữ liệu lâm sàng của 39 bệnh nhân là cơ sở để phát triển một mô hình dược động học dân số. Độ thanh thải tigecycline điển hình giảm mạnh (8,6 L / h) so với các quần thể khác. Các mô hình khác nhau được phát triển dựa trên các hiệp biến liên quan đến chức năng gan và thận. Mô phỏng Monte Carlo được sử dụng để hướng dẫn điều chỉnh liều với các hiệp biến dự đoán nhất: điểm Child-Pugh, tổng bilirubin và điểm MELD. Hiệp biến có hiệu suất tốt nhất, hướng dẫn giảm liều xuống 25 mg mỗi 12 giờ, là điểm Child-Pugh C, trong khi bệnh nhân có điểm A / B Child-Pugh nhận được liều tiêu chuẩn là 50 mg mỗi 12 giờ. Đáng chú ý, vùng trạng thái ổn định trong 24 giờ thu được dưới khoảng nồng độ so với đường cong thời gian (AUC) bằng cách sử dụng chiến lược dùng thuốc này được dự đoán là tương đương với phơi nhiễm tigecycline liều cao (100 mg mỗi 12 giờ) ở bệnh nhân không ICU. Ngoài ra, 26/39 người tham gia nghiên cứu đã chết và thất bại trong điều trị có liên quan nhiều nhất đến bệnh gan mãn tính và suy thận, nhưng không có mối tương quan nào giữa việc tiếp xúc với thuốc và tỷ lệ sống sót được quan sát thấy. Tuy nhiên, tigecycline trong các quần thể bệnh nhân đặc biệt cần được nghiên cứu thêm để nâng cao kết quả lâm sàng.

Từ khóa:dược động học dân số; Điểm Child-Pugh; điều chỉnh liều lượng

Bấm vào đây để tìm hiểu thêm về Cistanche

1. Giới thiệu

Tigecycline, thuộc nhóm glycylcyclines, là thuốc kháng sinh cuối cùng và hiện được chấp thuận cho các bệnh nhiễm trùng da và cấu trúc da phức tạp (SSI, nhiễm trùng trong ổ bụng phức tạp (đất sét) và viêm phổi mắc phải trong cộng đồng. Phổ rộng của nó bao gồm Gram- các chủng âm tính và Gram dương, cũng như các mầm bệnh đa kháng thuốc [1].Tigecycline is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96 (cIAI) mô tả mục tiêu dược động học / dược lực học (PK / PD) của tigecycline [3,4]. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) không khuyến nghị tigecycline là liệu pháp đầu tay cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng. Trong một phân tích tổng hợp so sánh tigecycline với các kháng sinh khác trong các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng, nguy cơ tử vong tăng lên (4% (15 0 / 3788) so với 3% (11 0 / 3646)), tiết lộ tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 0,6 phần trăm (KTC 95 phần trăm, 0,1 phần trăm đến 1,2 phần trăm) có thể do sự tiến triển của nhiễm trùng [5]. Tỷ lệ tử vong gia tăng này chủ yếu xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị ngoài nhãn do viêm phổi liên quan đến máy thở [5] và dẫn đến cảnh báo hộp đen của FDA Hoa Kỳ (ngày 1 tháng 9 năm 2010; ngày 27 tháng 9 năm 2013). Tuy nhiên, với việc ngày càng đề kháng với kháng sinh hàng đầu và / hoặc thiếu các lựa chọn điều trị khác, tigecycline thường là một trong số ít cơ hội cuối cùng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng. Ngoài việc đánh giá chỉ định một cách hợp lý, liều lượng tối ưu là rất quan trọng để cân bằng giữa việc diệt trừ vi sinh vật và các tác dụng phụ có thể chấp nhận được. Một số nghiên cứu đã báo cáo sự diệt trừ vi sinh gia tăng với liều tigecycline cao hơn [6-10]. Ngoài ra, các nghiên cứu được công bố trước đây đã báo cáo dược động học của tigecycline bị thay đổi ở bệnh nhân ICU [6,11]. Do đó, liều lượng tiêu chuẩn có thể không phù hợp cho bệnh nhân ICU, so với bệnh nhân không nghiêm trọng. Điều chỉnh liều đối với các loại thuốc được chuyển hóa hoặc thải trừ quaGan, chủ yếu được thực hiện bằng cách áp dụng phân loại Điểm Child-Pugh (CPS), vì không có thông số xét nghiệm đơn lẻ nào có thể xác định chức năng gan và khả năng đào thải. CPS ban đầu đánh giá tiên lượng trong các bệnh gan mãn tính và thường được phân loại là suy gan nhẹ, trung bình và nặng, tương ứng với điểm A (CPSA), B (CPSB) và C (CPSC). Hồ sơ thuốc tigecycline thông báo về liều lượng trong bệnh suy gan, hướng dẫn không điều chỉnh liều (100 mg liều ban đầu, 50 mg mỗi 12 giờ, iv) ở bệnh nhân suy giảm nhẹ hoặc trung bình (CPSA, CPSB), nhưng giảm liều duy trì xuống 25 mg mỗi 12 giờ đối với bệnh nặng bệnh nhân suy giảm CPSC. Hơn nữa, bệnh nhân xơ gan có nguy cơ nhiễm vi khuẩn Gram dương cao hơn, cũng có thể gây ra sự tiến triển của suy gan. Thêm vào đó, mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng ở những bệnh nhân này thường tăng lên và tương quan với tỷ lệ tử vong cao hơn [12]. Tuy nhiên, các quyết định về liều lượng thuốc thường đi kèm với sự không chắc chắn. Mặt khác, bilirubin trước đây có liên quan đến việc tiếp xúc với tigecycline nhưng vẫn chưa được khai thác để điều chỉnh liều lượng [13,14].

Do đó, cần có thêm dữ liệu để làm sáng tỏ dược động học của tigecycline ở những bệnh nhân nặng suy giảm chức năng gan. Do đó, chúng tôi thực hiện phân tích dược động học dân số (Popp K) của tigecycline trong nhóm bệnh nhân đặc biệt này trong khi đánh giá các thông số phòng thí nghiệm lâm sàng liên quan đến gan (hiệp biến) bằng cách sử dụng mô hình tác dụng hỗn hợp phi tuyến tính. Dựa trên mô hình Popp K đã phát triển, các mô phỏng Monte Carlo được sử dụng để khảo sát các hiệp biến phù hợp để điều chỉnh liều và mô phỏng việc đạt được mục tiêu.

2. Kết quả

2.1. Học viên tham gia

Nghiên cứu này đã tuyển chọn 39 bệnh nhân, những người đã đóng góp 283 phép đo tigecycline trong huyết tương theo thời gian chodược động học(PK) phát triển mô hình. Bảng 1 tóm tắt các đặc điểm của bệnh nhân, dữ liệu phòng thí nghiệm lâm sàng, các mầm bệnh truyền nhiễm, cũng như bệnh gan tiềm ẩn. Vi khuẩn gram dương hoặc nhiều mầm bệnh chủ yếu gây ra nhiễm trùng. Hai bệnh nhân đang điều trị thay thế thận (RRT), không được coi là một bệnh đồng mắc liên quan, vì một nghiên cứu trước đây cho thấy không có ảnh hưởng liên quan của RRT lên tigecycline PK [13].

2.2. Phân tích dữ liệu dược phẩm 2.2.1 Mô hình cơ sở

Để phân tích dược động học trong huyết tương, mô hình tác dụng hỗn hợp phi tuyến đã được áp dụng. Mô hình hai ngăn với sự sắp xếp và thải trừ tuyến tính mô tả dược động học của tigecycline trong huyết tương và ưu việt hơn mô hình một ngăn để mô tả dược động học của huyết tương (sự khác biệt trong Tiêu chí Thông tin Akaike (dAIC): -397). Sự biến thiên không giải thích được còn lại được mô tả bằng mô hình sai số tỷ lệ và không phải lỗi cộng (giảm giá trị hàm mục tiêu (DV): cộng với 2 0 6) cũng như mô hình sai số cộng và sai số tỷ lệ kết hợp cung cấp mô hình tốt hơn phù hợp (dOFV: -0. 013). Sự thay đổi giữa các cá nhân (IV) được hỗ trợ trên khoảng trống (CL) (dOFV: -442), thể tích phân phối trung tâm (V.) (DOFV: -48) ​​và thể tích phân phối ngoại vi (Vp) (dOFV: -35). Độ co rút ETA thấp nhất là 0% đối với CL và 13% đối với V., cho thấy rằng hầu hết các cá nhân đã đóng góp vào các ước tính này về độ co IIV.ETA cao hơn đối với Vp (43%), cho thấy rằng ước tính LIV này không được hỗ trợ bởi tất cả môn học. Phân tích đồ thị thăm dò và mức độ liên quan lâm sàng hướng dẫn lựa chọn hiệp biến cho quy trình phân tích hiệp biến từng bước. Đối với aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase （ALT）, -glutamyltransferase （GGT）, số lượng tiểu cầu và tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR), không quan sát thấy xu hướng của các thông số PK riêng lẻ so với các đồng biến này. Hơn nữa, chúng tôi không đưa creatine huyết thanh vào phân tích hiệp biến, vì tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) mang nhiều thông tin hơn về chức năng thận. eGFR, bilirubin toàn phần (bilirubin to), xét nghiệm khả năng chức năng gan tối đa (xét nghiệm Limax), Mô hình cho bệnh gan giai đoạn cuối (MELDscore), và CPS đã được kiểm tra trên CL, và cân nặng, giới tính và tuổi trên V.were được coi là đồng biến tiềm năng trong mô hình PK dân số. Trong bước đầu tiên của quy trình đưa vào cơ thể, eGFR, bilirubin tới, CPS, cũng như điểm MELD trên CL, và trọng lượng trên Ve là những hiệp biến có ý nghĩa và làm giảm đáng kể IIV (Bảng 2). Từ điểm bắt đầu này, ba mô hình hiệp biến đã được xây dựng bằng cách sử dụng hiệp biến tổng hợp (Mô hình A và B) hoặc 'hiệp biến thô liên tục (Mô hình C): Mô hình A bao gồm CPS như một hiệp biến phân loại trên CL để đại diện cho thực hành lâm sàng. Mô hình B bao gồm điểm MELD và Mô hình C được xây dựng theo quy trình loại bỏ bao gồm lùi về phía trước thông thường bằng cách sử dụng các hiệp biến thô loại trừ các hiệp biến tổng hợp Điểm Child-Pugh và điểm MELD.

Ford Model A, việc bao gồm CPS làm hiệp biến phân loại là quan trọng (dOFV: -11. 7) và dẫn đến thứ tự giảm dần của tigecycline CL liên quan đến CPS. Bệnh nhân CPSC cho thấy CL giảm 50,1% so với bệnh nhân có điểm CPSA / B. Ngoài ra, trọng số trên V. là đáng kể (tuyến tính, dOFV: -9. 9). Tôi đã giảm từ 48,2 phần trăm xuống 41,8 phần trăm và IIVv. từ 85 phần trăm đến 70 phần trăm. Bảng bổ sung S1 cho thấy tất cả các ước tính tham số cuối cùng của mô hình đó.

Đối với Mô hình B, điểm MELD, như một phép đo tổng hợp của các thông số chức năng gan và thận, là hiệp biến số đáng kể về độ thanh thải (công suất, dOFV: -5. 45). Tôi đã giảm từ 48,2 phần trăm xuống 37,9 phần trăm. Tôi đã giảm từ 85 phần trăm xuống 69,1 phần trăm với trọng lượng trên V Các thông số của mô hình cuối cùng được hiển thị trong Bảng bổ sung S2.

Đối với Mô hình C, mô hình cuối cùng bao gồm eGFR (tuyến tính, dOFV: {{0}}. 9) và bilirubin thành (công suất, dOFV: -13. 5) trên CL và trọng lượng (tuyến tính, dOFV : -10. 1) trên Vc. Tôi đã giảm từ 48,2 phần trăm xuống 38,3 phần trăm và IIVv. từ 85 phần trăm xuống 72,4 phần trăm. Giá trị eGFR giảm và bilirubin cao hơn tương ứng với CL thấp hơn ở các mức độ khác nhau. Từ giá trị tối thiểu đến eGFR và bilirubin tối thiểu, tổng số CLrange là 5. 62-10. 5 L / h và 4. 15-11. 0 L / h, tương ứng. Bảng bổ sung S3 cho thấy các ước lượng tham số mô hình cuối cùng của mô hình này. Cả biểu đồ phù hợp và kiểm tra dự đoán trực quan đã được sửa chữa dự đoán (pc-PVC) đều cho thấy sự phù hợp tổng thể tốt (Hình bổ sung S1 và S2). Các dự đoán và quan sát pc-PVC trung bình được phủ tốt nhất trong Mô hình A và Mô hình B cho thấy khoảng tin cậy tăng nhẹ ở phân vị thứ 95.

Mô hình phù hợp nhất về mặt thống kê là Mô hình C với AIC là -952 và độ biến thiên không giải thích được (RUV) còn lại là 12,4 phần trăm, so với Mô hình A: -913 và Mô hình B: -909. Tuy nhiên, điểm MELD dưới dạng một hiệp biến duy nhất về thanh thải (Mô hình B) có thể làm giảm tốt nhất IIVcu (-10 phần trăm) và cùng với đó, ở mức tương tự như Mô hình A, bao gồm hai hiệp biến trên CL.

2.3. Mô phỏng Monte Carlo

Tiêu chuẩn- (liều tải 100 mg (LD), 50 mg liều duy trì trong 12 giờ (MD) và tigecycline liều thấp (100 mg LD, 25 mg q12 giờ MD) được mô phỏng (n =1000). Kết quả mô phỏng được sử dụng để khám phá các chiến lược điều chỉnh liều và xác suất đạt được mục tiêu (PTA). phân vị thứ: 4. 10-27. 1 mg: h / L) và do đó trong phạm vi AUC tham chiếu trung bình là giá trị AUC sau khi dùng tigecycline liều cao (100 mg q12 giờ MD) ở những bệnh nhân không bị bệnh nặng (10,1 mg: h / L, 5. 28-17. 1 mg: h / L) (AUCss-yw trong Hình 1), nhưng thay đổi nhiều hơn, cho thấy cần phải điều chỉnh liều. Thật vậy, nếu bệnh nhân CPSC nhận được liều tiêu chuẩn là 50 mg q12h, họ hiển thị AUCss tăng 44,4% và Cmin trạng thái ổn định tăng 117,5% so với CPSA / B. Do đó, chỉ 33% bệnh nhân nằm trong phạm vi tham chiếu AUCss do tiếp xúc quá mức (Hình 1).

Hình 1. Bệnh nhân AUCssin mô phỏng với Child-Pugh A / B và C và tigecycline liều tiêu chuẩn (50 mg q12 giờ MD) so với tham chiếu AUCss-yw mô phỏng của tigecycline liều cao (100 mg q12 giờ MD) trong tình trạng không nghiêm trọng người bệnh.

Sử dụng CPSC để hướng dẫn điều chỉnh liều đến liều duy trì 25 mg mỗi 12 giờ MD tạo ra sự phù hợp tốt nhất với AUCss'sference'range, cả về sự đồng ý của AUCss trung bình và tỷ lệ bệnh nhân mô phỏng nằm trong vòng 2,5 và khoảng AUCss thứ 97,5 (Hình 2). Đối với điểm đồng biến MELD, bilirubin và eGFR, giới hạn tối ưu cho việc giảm liều được tìm thấy là Lớn hơn hoặc bằng 30, Lớn hơn hoặc bằng 10 mg / dL, hoặc<30 ml/min,="">

Tuy nhiên, sự đồng ý của cả AUCss trung bình và tỷ lệ bệnh nhân nằm trong phạm vi 'tham chiếu' thấp hơn đáng kể so với khi sử dụng CPSC để hướng dẫn điều chỉnh liều, và eGFR được cho là hoạt động kém nhất (Hình 2).

Hình 2. AUCs từ nhóm tigecycline liều thấp được điều chỉnh theo liều (25 mg q12 giờ MD) so với nhóm không điều chỉnh nhận tigecycline liều chuẩn (50mg q12h MD) trong nhóm thuần tập của chúng tôi, so với khoảng 95 phần trăm của 100 mg q12h MD tigecycline từ van Wart và cộng sự. ở bệnh nhân không ICU mà không bị suy gan (AUCss-VW, đường thẳng đứng). Các ngưỡng giới hạn tối ưu cho điều tra điều chỉnh liều là CPSC, tổng bilirubin Lớn hơn hoặc bằng 10mg / dL, điểm MELD Lớn hơn hoặc bằng 30, và eGFR Nhỏ hơn hoặc bằng 30mL / phút. Khoảng 95 phần trăm của AUCss-view được hiển thị.

2.4 Khả năng đạt được mục tiêu

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>Xác suất 9 0 phần trăm) để đạt được mục tiêu cho cIAI (PTAgoy, AUCss / MIC Lớn hơn hoặc bằng 6,96 [4) đối với mầm bệnh có MIC Nhỏ hơn hoặc bằng 0. 5. Đối với mục tiêu SSI cao hơn (AUCss / MIC Lớn hơn hoặc bằng 17,9 [3]), PTA90 phần trăm được xác định cho các mầm bệnh có MIC Nhỏ hơn hoặc bằng 0,25 (Hình 3). 2.5. Kết quả nghiên cứu

Trong nghiên cứu này, 8/39 bệnh nhân (2 0 phần trăm) cho thấy khả năng chữa khỏi lâm sàng, 5/39 (13 phần trăm) chữa khỏi trung gian và thất bại được quan sát thấy ở 26/39 (67 phần trăm) bệnh nhân. Để đánh giá kết quả lâm sàng, phân tích này đã sử dụng tỷ lệ chênh lệch. Mối tương quan mạnh nhất giữa thất bại điều trị được quan sát đối với bệnh gan mãn tính (OR: 14,2 CI95 phần trăm: 8. 89-24. 3), tiếp theo là creatinine huyết thanh (OR: 4,55, phần trăm Cl95: 3. 34-6. 37), trong đó xác suất thất bại điều trị tăng lên khi tăng creatinin huyết thanh. eGFR, được tính theo công thức CKD-EPI, ít có ý nghĩa hơn (OR: 0. 98, Cly59; 0. 95-0. 99), so với chỉ creatinine.INR huyết thanh với một OR của 0. 36 (CIg5 phần trăm: 0. 25-0. 51), bilirubin thành (OR: 1,30, CI95 phần trăm; 1. 22-1. 39) và điểm MELD (OR: 13, CI95 phần trăm: 1,16) là những yếu tố dự báo tử vong đáng kể. Cả CPSC, AUC24n của tigecycline, cũng như mầm bệnh gây nhiễm trùng hoặc dữ liệu phòng thí nghiệm khác đều không dự đoán được liệu pháp điều trị thất bại hoặc tử vong.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Điều chỉnh liều (25 mg q12h MD) được áp dụng cho những người có bilirubin Lớn hơn hoặc bằng 1 0 mg / dL, MELDscore Lớn hơn hoặc bằng 30 và eGFR Nhỏ hơn hoặc bằng 30 mL / phút và được so sánh đối với nhóm không điều chỉnh (50 mg q12h MD), cũng như điều chỉnh liều dựa trên điểm Child-Pugh. Một đường chấm ngang biểu thị 90 phần trăm PTAg0 phần trăm.

3. Thảo luận

Nghiên cứu này nhằm đánh giá tác động của các biến số khác nhau đối với việc tiếp xúc với tigecycline để đánh giá khả năng sử dụng của chúng làm yếu tố dự báo cho các giá trị AUC cao và có khả năng trong điều trị và khả năng hướng dẫn điều chỉnh liều ở người suy gan nặng. Nhóm bệnh nhân này có giá trị AUC thay đổi cao, nhưng kết quả đồng ý với những phát hiện trước đó, rằng CPSC có thể hướng dẫn giảm liều duy trì từ 50 mg xuống 25 mg mỗi 12 giờ.

Nghiên cứu này đã tuyển chọn một nhóm thuần tập rất dễ bị tổn thương khi điều trị bằng tigecycline, vốn chưa được trình bày rõ ràng trong y văn cho đến nay. Bệnh nhân có các giai đoạn suy gan cấp tính và mãn tính khác nhau, được minh chứng bằng CLTN điển hình giảm mạnh là 7,52 L / h trong nhóm thuần tập của chúng tôi so với những người tình nguyện khỏe mạnh, bệnh nhân ICU khác (ví dụ: 18,3 L / h [13], 22,1 L / h [ 15], 13,5 L / h [16]) và bệnh nhân không ICU (ví dụ: CL 16,8L / h [17] và 18,6 L / h [18]). Do đó, các giá trị AUC được mô phỏng đã tăng mạnh ở liều tigecycline tiêu chuẩn . Không nghi ngờ gì nữa, điều trị an toàn và hiệu quả là bắt buộc đối với những bệnh nhân này. Tuy nhiên, việc điều chỉnh liều đối với các thuốc thải trừ qua gan là một thách thức, bởi vì độ thanh thải ở gan không thể chỉ được xác định bằng một dấu ấn nội sinh duy nhất, chẳng hạn như độ thanh thải creatinin làm đại diện cho sự thanh thải thuốc qua thận [19]. suy gan nặng với CPSC là 50,1% và do đó phù hợp với kết quả của Korth-Bradley et al. người tìm thấy CL giảm 50,6 phần trăm [20]. Do đó, kết quả của chúng tôi khẳng định mệnh đề của Korth-Bradley et al. sử dụng CPSC để hướng dẫn điều chỉnh liều. Hơn nữa, phân tích hiệp biến của chúng tôi xác định điểm số bilirubin, eGFR và MELD là hiệp biến của CL. Tigecycline không được chuyển hóa hoàn toàn mà được bài tiết chủ yếu qua mật, giải thích mối tương quan của bilirubin và điểm MELD với độ thanh thải tigecycline [21]. Hơn nữa, điểm MELD gần đây đã được gợi ý để điều chỉnh liều ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, bệnh gan mất bù, nhưng không được so sánh trực tiếp với CPS [22]. Hơn nữa, eGFR là một hiệp biến có ý nghĩa cao trong dân số nghiên cứu của chúng tôi. Chức năng thận cũng bị ảnh hưởng bởi sự tiến triển của bệnh gan [23], điều này có thể giải thích mối tương quan chặt chẽ này với độ thanh thải tigecycline. Korth-Bradley và cộng sự đã phát hiện thấy giảm 20% độ thanh thải tigecycline ở những người thực sự suy yếu, nhưng không có khuyến cáo thay đổi liều lượng, vì độ thanh thải qua thận chỉ chiếm 20% tổng độ thanh thải của cơ thể [24]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với những phát hiện này, rằng giảm eGFR mạnh không phải là tín hiệu để điều chỉnh liều. Do đó, CPS hoạt động tốt nhất để cân bằng mức phơi nhiễm tigecycline ở những bệnh nhân được điều chỉnh liều (25 mg q12 giờ MD) so với những bệnh nhân không điều chỉnh (50 mg q12 giờ MD), trong khi duy trì mức phơi nhiễm tương đương với 100 mg mỗi 12 giờ tigecycline được quan sát ở những bệnh nhân không bị bệnh nặng [ 18]. Tuy nhiên, CPS có một số hạn chế để sử dụng trong thực hành lâm sàng, vì nó là một thành phần của các biến số lâm sàng và tình trạng bệnh được xác định một cách chủ quan [16,25]. Trong trường hợp không có CPS, điểm số bilirubin hoặc MELD có thể là lựa chọn thay thế để hướng dẫn điều chỉnh liều.

Các thuật toán điều chỉnh liều được đánh giá trong nghiên cứu này nhằm mục đích đạt được cấu hình phơi nhiễm tương đương với tigecycline liều cao (100 mg q12 giờ MD) ở bệnh nhân không ICU, vì một số nghiên cứu đã báo cáo rằng chế độ liều tiêu chuẩn 50 mg q12 giờ MD là không đủ để đạt được thành công điều trị đáng tin cậy 6,10, 26-28]. Các điểm ngắt EUCAST MIC hiện tại đối với Enterobacterales và Staphylococcus nhạy cảm là<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Dữ liệu lâm sàng cho thấy điểm số MELD và các thành phần của chúng (bilirubin và SCR) để dự đoán khả năng sống sót trong tập thể của chúng tôi. Ngược lại, AUC24 hoặc AUCmhvalue cao hơn không liên quan đến tỷ lệ chữa khỏi cao hơn, cho thấy rằng các yếu tố khác như bệnh cơ bản (gan), rối loạn chức năng cơ quan và nhiễm trùng hầu hết ảnh hưởng đến kết quả của bệnh nhân. Theo đó, các nghiên cứu trước đây về việc sử dụng tigecycline ở những bệnh nhân bị bệnh nặng đã liên kết điểm Đánh giá Thất bại Nội tạng Tuần tự (SOFA) với thất bại lâm sàng [6,30]. Cuối cùng, các thử nghiệm tiếp theo được đảm bảo để nâng cao tính an toàn và hiệu quả của điều trị bằng tigecycline.

Nghiên cứu này đóng góp đáng kể vào sự hiểu biết về dược động học của tigecycline ở những bệnh nhân bị suy gan ở các mức độ khác nhau. Như một điểm mạnh của nghiên cứu này, các cá nhân nghiên cứu của chúng tôi đã cho thấy sự lan rộng về các giá trị hiệp biến: Các giá trị hiệp biến được phân phối tốt là cần thiết để xác định mối quan hệ đáng tin cậy của các hiệp biến của bệnh nhân với PKparameters. Tuy nhiên, mô hình hiệp biến từng bước được biết là có vấn đề với sai lệch lựa chọn và kiểm tra nhiều lần [31], gây ra sự không chắc chắn trong các ước lượng tham số hiệp biến. Ngay cả khi nghiên cứu này đại diện cho nhóm bệnh nhân suy gan lớn nhất với đơn trị liệu tigecycline, một bệnh nhân cao hơn sẽ cần thiết để tăng độ chính xác của các ước tính để củng cố thêm các kết luận. Một hạn chế khác của nghiên cứu này, tài liệu nghiên cứu không bao gồm đánh giá về bệnh não, và do đó, biến này bị bỏ qua trong tính toán CPS. Một số bệnh nhân được thở máy, và do đó khó đánh giá bệnh não ở bệnh nhân ICU với sự hiện diện của bệnh kèm theo không liên quan đến gan. Mặt khác, việc điều chỉnh liều được nghiên cứu với CPS đã được chứng minh là một hiệp biến mạnh mẽ ngay cả với độ không đảm bảo liên quan.

Một hạn chế khác là bản thân tigecycline có thể gây độc cho gan. Tuy nhiên, những bệnh nhân trong nghiên cứu này có biểu hiện suy gan từ trước trước khi bắt đầu điều trị bằng tigecycline. Hơn nữa, tần suất ngộ độc gan do tigecycline thấp vì sự gia tăng thoáng qua nồng độ aminotransferase huyết thanh chỉ xảy ra ở 2-5 phần trăm bệnh nhân [32], và dược động học của tigecycline ổn định trong suốt quá trình điều trị. Do đó, rất ít khả năng rằng việc tiếp xúc nhiều với tigecycline trong cộng đồng của chúng ta là một hậu quả và không phải là nguyên nhân gây suy gan.

4. Vật liệu và Phương pháp

4.1.Nghiên cứu viên và thiết kế nghiên cứu

Bệnh nhân từ ICU phẫu thuật của Bệnh viện Đại học Charite, Berlin, Đức được tuyển dụng sau khi được phê duyệt về mặt đạo đức (EA4 / 022/13). Các phần của dữ liệu thô lâm sàng đã được công bố trước đây [33], nhưng không được sử dụng cho mô hình PK quần thể cũng như để phát triển các thuật toán điều chỉnh liều. Nhóm nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân trưởng thành trên 18 tuổi bị rối loạn chức năng gan cấp tính thứ phát sau nhiễm trùng huyết, cũng như những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan mãn tính. Hơn nữa, các tác nhân gây bệnh liên quan đến nhiễm trùng và kết quả lâm sàng đã được ghi nhận. Phương pháp chữa trị được định nghĩa là giải quyết hoặc cải thiện đáng kể các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng chỉ số, sao cho không cần thêm thuốc kháng sinh hoặc can thiệp. Thất bại lâm sàng được định nghĩa là tử vong do nhiễm trùng trước khi kết thúc điều trị, nhiễm trùng dai dẳng hoặc tái phát cần can thiệp bổ sung, hoặc điều trị bằng kháng sinh bổ sung đối với các triệu chứng nhiễm trùng đang tiếp diễn. Hơn nữa, phương pháp chữa trị trung gian được định nghĩa là dữ liệu thử nghiệm, bao gồm tử vong không liên quan đến nhiễm trùng chỉ số, hoặc các tình tiết giảm nhẹ loại trừ phân loại là chữa khỏi hoặc thất bại.

Tóm lại, bệnh nhân nhận được liều tải 1 0 0 mg được truyền trong 30 phút, sau đó là liều duy trì 50 mg mỗi 12 giờ. Dựa trên đánh giá của bác sĩ điều trị, tám bệnh nhân được dùng tigecycline liều cao với 100 mg mỗi 12 giờ. Nhân viên y tế lấy mẫu ở thời điểm 0,3,2,5,8, và 11,5 giờ sau khi truyền ít nhất 36 giờ sau khi bắt đầu điều trị. Phân tích sinh học định lượng nồng độ tigecycline trong huyết tương được thực hiện, như đã mô tả trước đây [34]. Ngoài các đặc điểm của bệnh nhân, các thông số xét nghiệm lâm sàng bao gồm AST, ALT, GGT, SCR và eGFR theo công thức CKD-EPI [35], albumin, bilirubin, số lượng tiểu cầu và INR. AST và ALT phục vụ cho việc tính toán tỷ lệ De-Ritis. Nghiên cứu này cũng đánh giá điểm MELD, cũng như xét nghiệm Limax, cung cấp phép đo trực tiếp khả năng trao đổi chất của gan thông qua việc xác định kiểu hình của chuyển hóa CYP1A2 [36] Ngoài ra, tuổi, giới tính, trọng lượng cơ thể và tình trạng cổ trướng, đã được ghi lại. CPS được tính toán với các thông số nhất định của bilirubineot, albumin, INR và cổ trướng. Cổ trướng được xếp loại là không có, nhẹ (Lớp 1) và trung bình (Lớp 2). Các tính toán điểm Child-Pugh giả định không có bệnh não hiện tại, do thiếu dữ liệu. Hơn nữa, không có tương tác thuốc của tigecycline và cân bằng chất lỏng không được xem xét. Để đánh giá kết quả lâm sàng, phân tích này đã tính toán tỷ lệ chênh lệch bằng cách sử dụng hồi quy logistic cho tất cả các thông số gan trong phòng thí nghiệm, AUC của tigecycline và loại Gram của mầm bệnh.

4.2.Phân tích đo lường pháp lý

4.2.1 Mô hình cơ sở

Nghiên cứu này sử dụng chương trình lập mô hình hiệu ứng hỗn hợp phi tuyến tính NONMEM [ICON, Gaithersburg, MD, Hoa Kỳ, phiên bản 7.5), được kiểm soát bởi PsN 5. 0 (Đại học Uppsala, Thụy Điển), để phân tích dược động học dân số [37]. Các mô hình PK dân số được phát triển với ước tính có điều kiện bậc nhất với tương tác (FOCE cộng với I). Trong quá trình phát triển mô hình, các ngăn khác nhau và các mô hình lỗi còn lại (bổ sung, tỷ lệ và kết hợp) đã được kiểm tra. Sự thay đổi giữa các cá thể được giả định là phân bố bình thường theo log và được kiểm tra trên tất cả các thông số dược động học, đó là tigecycline CL, V. độ thanh thải giữa các ngăn (Q), và thể tích phân bố ngoại vi (Vp). 4.2.2. Phân tích biến thiên

Một phân tích đồ họa khám phá kết hợp với lựa chọn hiệp biến có hướng dẫn mức độ phù hợp lâm sàng. Phương pháp từng bước, dựa trên kiểm tra tỷ lệ khả năng xảy ra log (bao gồm chuyển tiếp: p-value<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 phần trăm như một thông số kỹ thuật khác của hiệp biến số được xem xét để đánh giá khả năng điều chỉnh liều.

4.2.3. Đánh giá mô hình cuối cùng

Chúng tôi đã đánh giá các mô hình ứng cử viên theo tiêu chí đồ họa và số (đồ thị phù hợp, kiểm tra dự đoán trực quan đã được sửa chữa dự đoán, giảm giá trị hàm mục tiêu và sự khác biệt trong Tiêu chí thông tin Akaike giữa hai mô hình cạnh tranh (AIC thấp hơn cho biết mô hình cao cấp hơn)). Độ không đảm bảo của tham số được đánh giá bằng cách sử dụng quy trình lấy mẫu lại mức độ quan trọng của việc lấy mẫu dựa trên hồ sơ log-khả năng xảy ra (LLP-SIR), một kỹ thuật để đánh giá độ không đảm bảo của tham số trong các tập dữ liệu nhỏ [38].

4.2.4. Sự mô phỏng

Mô phỏng Monte Carlo (n=1000) được sử dụng để mô phỏng tigecycline liều thấp (100 mg LD, 25 mg q12 giờ MD) và liều tiêu chuẩn (100 mg LD, 50 mg q12h MD). Các biến số được lấy mẫu lại với sự thay thế từ những người tham gia nghiên cứu để ghi nhận các mối tương quan tiềm năng của các biến số trong dân số nghiên cứu của chúng tôi. Các mô hình hiệp biến ứng viên đã được khai thác để điều chỉnh liều. Phạm vi mục tiêu để điều chỉnh liều được xác định bởi phạm vi AUC24h (10,12,5. 3-17. 4 (phân vị thứ 50, 2,5 -95). Phạm vi này đạt được bằng cách mô phỏng tigecycline liều cao (100 mg LD; 100 mg q12 giờ MD) ở những bệnh nhân không bị bệnh nặng sử dụng thông tin dược động học đã công bố từ nghiên cứu lâm sàng của van Wart và cộng sự [18]. kết quả lâm sàng thuận lợi hơn so với liều tiêu chuẩn [6-9].

Hơn nữa, chúng tôi đã thực hiện phân tích xác suất đạt được mục tiêu (phần trăm PTAoo) bằng cách sử dụng mục tiêu cho xác nhận quyền sở hữu (phần trăm PTA9o, AUC24h / MIc trạng thái ổn định Lớn hơn hoặc bằng 6,96 [4]) và mục tiêu SSI cao hơn (AUC24h / trạng thái ổn định) MIC Lớn hơn hoặc bằng 17,9 [3]).

5. Kết Luận

Tóm lại, giảm liều ở người suy gan nặng xuống liều duy trì 25 mg mỗi 12 giờ là CPS được hướng dẫn tốt nhất dẫn đến giá trị AUC, tương đương với giá trị được tìm thấy ở bệnh nhân không ICU đang điều trị tigecycline liều cao (100 mg mỗi 12 giờ MD), mà trước đây liên quan đến việc cải thiện kết quả. Điểm Bilirubintot và MELD có thể là những lựa chọn thay thế để hướng dẫn điều chỉnh liều nhưng kém hơn CPS. Do đó, cần đánh giá tiền cứu về chiến lược dùng tigecycline ở bệnh nhân suy gan nặng.